循环视黄醇的最大规模基因研究

该研究对循环视黄醇进行了最大规模的全基因组关联分析，确定了影响视黄醇水平及其对健康的广泛影响的主要运输系统之外的基因，包括对精神分裂症的潜在保护作用和对各种临床表型的影响。

　　

维生素A是一种脂溶性微量营养素，参与多种生理过程，包括视力、细胞分裂、免疫功能和神经发育。维生素A指的是一组化合物，包括视黄醇、类视黄醇和维生素原类胡萝卜素。

视黄醇是从动物性饮食中摄取的，主要被输送到肝脏，肝脏是负责视黄醇储存和代谢的主要器官。视黄醇由肝脏分泌，通过全身转运体视黄醇结合蛋白4 (RBP4)运输至全身。RBP4与四聚体蛋白转甲状腺素(TTR)形成复合物，增加其稳定性并减少肾滤过。

视黄醇与许多治疗干预措施密切相关。与视黄醇结构相似的合成类视黄醇被广泛用于治疗皮肤病并发症和某些类型的癌症。此外，内源性维甲酸，如全反式维甲酸和13-顺式维甲酸，用于皮肤病学。

虽然目前还没有针对没有视黄醇缺乏的个体补充视黄醇，但现有证据表明，血液中较高水平的视黄醇与较低的全因死亡率和疾病特异性死亡率相关。

在这项研究中，科学家们对22274名欧洲血统的参与者进行了最广泛的循环视黄醇全基因组关联研究。

全基因组关联研究确定了八个与视黄醇相关的常见变异位点和一个新的变异信号。一个整合的基因优先排序管道揭示了主要RBP4-TTR运输复合物外的视黄醇相关遗传信号。

这8个基因在肝脏中高度表达，并与碳水化合物代谢途径显著相关。已知这些基因与肝脏能量代谢广泛相关。

鉴于脂质参与视黄醇吸收、储存和输送的机制，科学家们认为，这些基因的不同代谢作用集中在不同脂质化合物丰度的变化上。研究中进行的孟德尔随机化分析也强调了脂质在控制循环视黄醇丰度方面的作用。

此外，仍有可能血糖稳态通过脂质独立机制在控制循环视黄醇丰度方面发挥作用。在这种情况下，现有证据表明胰岛素控制的葡萄糖转运体GLUT4参与调节RBP4蛋白水平。

总的来说，这些发现表明，最可识别的常见变异对循环视黄醇的影响要么是通过对运输系统的直接影响，要么是通过与脂质相关的代谢因素介导的。

在8个优先基因中，葡萄糖激酶调节因子(GCKR)、叉头盒p2 (FOXP2)、RBP4和TTR与循环视黄醇丰度有很强的因果关系。RBP4和TTR在调节视黄醇水平中的作用已在文献中得到证实。

GCKR基因编码一种调节关键代谢酶葡萄糖激酶的蛋白质，葡萄糖激酶在葡萄糖和脂质相关过程中起着至关重要的作用。众所周知，FOXP2基因与语言处理等神经功能有关。然而，它与视黄醇的关系并没有明确的文献记载。转录组学分析显示该基因与许多生物学过程相关，包括细胞外基质生物学、糖基化和白细胞介素信号传导。

在功能方面，该研究揭示了视黄醇的一些鲜为人知的作用，包括它对大脑结构和连通性的影响。视黄醇被发现可以调节几个大脑区域的厚度和表面积，包括右吻侧前扣带皮层。在精神分裂症患者中观察到这一大脑区域的厚度增加。在研究中观察到的视黄醇循环水平与右吻侧前扣带皮层厚度之间的负相关表明视黄醇在精神分裂症中的保护作用。

使用循环视黄醇的遗传代用物进行全现象孟德尔随机化分析，以估计视黄醇与近20,000种临床表型的因果关系。分析揭示了视黄醇对几种临床表型的因果影响，包括炎症、肥胖、眼部测量、微生物组和mri衍生的大脑表型。此外，血脂和血清肌酐被确定为影响循环视黄醇丰度的因素。

研究中进行的视黄醇多基因评分分析揭示了遗传因素在决定循环视黄醇水平超出给定年龄标准范围方面的影响。