精子发育和男性生育能力不可或缺的蛋白质

当生殖细胞分裂产生精子时，X和Y染色体必须被锁在一起，以避免被切割和拼接。加州大学戴维斯分校的研究人员现在已经确定了这一过程中的关键蛋白质。

　　

在精子发育的早期，一个奇怪的事件发生了:X和Y染色体浓缩成紧密的包裹，与其他44条人类染色体隔离开来。如果这个过程的任何部分出错，细胞就不能成熟为精子。加州大学戴维斯分校生物科学学院的研究人员现在已经确定了这一过程中的一个重要环节——一种鲜为人知的蛋白质ATF7IP2。

微生物学和分子遗传学教授Satoshi Namekawa说:“这可能是确保男性生育能力的关键因素。”他的团队为这项新发现做出了贡献。他们的研究结果发表在2月21日的《基因与发育》杂志上，可能有助于阐明男性不育的原因。

这是DNA面临的危险时刻

这一发现揭示了精子产生的关键时刻，精子对人类的健康是必要的，但也有潜在的危险。

产生精子的细胞含有46条染色体——1到22号染色体各2条，加上X和y号性染色体各1条。精子最终只携带一半染色体——23条染色体，包括X或y。在它们分开之前，22组同源染色体配对，每对染色体之间交换DNA片段。这种重组洗牌基因，确保下一代人类将有不同的基因，决定疾病的抵抗力和许多其他特征。

但重组也有风险。DNA必须被切割和重新连接几十次，没有一个错误。如果错误的染色体配对，进行错误的切割，或者错误的末端重新连接，那么由此产生的胚胎可能无法发育，或者后代可能最终缺失基因，或者有额外的拷贝，从而引发遗传疾病。

Namekawa和他的团队花了数年时间研究生殖细胞(产生精子和卵细胞)防止这种情况发生的方式。他们和其他人发现，一组被称为DNA损伤反应(DDR)的蛋白质引导着这一过程。当一个人暴露在辐射、化学物质或其他任何破坏DNA的物质中时，DDR确保由此产生的松散末端被正确地重新连接起来。DDR在重组中起着类似的作用，确保染色体只与双胞胎配对，并且切割重新连接。

但与其他染色体对不同的是，X和Y实际上彼此不同。克里斯·阿拉瓦塔姆(Kris Alavattam)说，如果它们交换部分，可能会损害基因组。他曾是南川实验室的博士生，现在在西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心(Fred Hutchinson Cancer Center)工作。

他说:“当X和Y不能匹配时，DDR会使它们一起进入自己的隔间，远离其他染色体。”

当一种叫做SETDB1的酶修饰X和Y染色体DNA包裹的蛋白线轴时，就会发生这种情况，使其凝固成一种称为异染色质的致密结构。由此产生的失活阻止了重组，并在正确的时间使X和Y基因沉默，以防止它们干扰染色体分裂成精子细胞的过程。

可能的嫌疑人

2016年，Alavattam和Namekawa寻找DDR与X和Y染色体失活之间的分子联系。它可能是数百种蛋白质中的任何一种，但Alavattam和Namekawa注意到一种鲜为人知的蛋白质，称为ATF7IP2，在进行重组的精子形成细胞中含量丰富，而在所有其他组织中几乎都不存在。他们还知道ATF7IP2蛋白有时会附着在SETDB1酶上。

Alavattam说:“这表明ATF7IP2可能调节SETDB1并将其招募到X和Y染色体上。”

在2020年获得博士学位之前，Alavattam一直在做实验来回答这个问题。2021年，一名新的研究生贾斯敏·埃斯帕萨(Jasmine Esparza)加入了Namekawa的实验室，继续进行实验。日本熊本大学石黑圭一郎实验室的Ryuki Shimada也参与了这项研究。

在最新发表的研究中，Alavattam、Namekawa和Esparza发现，失去了ATF7IP2基因的雄性小鼠是健康的，但没有精子，无法生育。在通常会成为精子的细胞中，SETDB1酶不会修饰X和Y染色体，因此这两条染色体不会被压缩成异染色质。总之，这些结果表明，ATF7IP2在精子的发育中起着不可或缺的作用，是男性生育能力所必需的。

Esparza和Namekawa以及项目科学家胡孟文发现，ATF7IP2在精子发育中还发挥着其他作用。除了靶向X和Y外，它还使SETDB1沉默被称为逆转录因子的遗传寄生虫，逆转录因子分散在所有染色体上，可能导致基因组错误。

他们还发现，ATF7IP2起着另一个看似相反的作用:它激活其他非性染色体上的某些基因，这些基因在染色体重组和分选进入精子细胞中很重要。

Namekawa说，看到ATF7IP2具有如此多样化的功能“非常令人惊讶”。

研究这种蛋白质可以揭示男性不育的一些原因。Namekawa和Esparza已经在研究新的问题，希望找出ATF7IP2如何激活其他44条染色体的某些部分，即使它使X和y失活。为了这项工作，它可能与SETDB1以外的蛋白质连接。

Namekawa说:“我们已经确定了一条非常重要的途径。“我们打算跟踪它，看看它会走向何方。”