Science：免疫系统的遗传变异参与了肺癌的免疫监视

　　

西奈山伊坎医学院、赫尔辛基大学和麻省总医院等机构的研究人员近日发现，肺癌风险的差异似乎与免疫系统中人类白细胞抗原（HLA）区域的遗传变异相吻合，这凸显了免疫系统在癌症发展过程中的重要性。

这篇题为“An immunogenetic basis for lung cancer risk”的论文于2月23日发表在《Science》杂志上。

作者在文中写道：“通过分析两个大规模人群队列的遗传流行病学数据和多模态基因组数据，我们的研究提出了肺癌风险的免疫遗传学基础。”他们认为，这些数据“强调了免疫监视在预防肺癌中的重要性”。

研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）和芬兰基因组计划（FinnGen）参与者的数据，搜索了与肺癌诊断相吻合的遗传变异，重点研究了适应性免疫系统中的HLA I类分子和II类分子，这些分子将抗原呈递给免疫T细胞，让T细胞识别潜在危险的入侵者。

共同通讯作者、西奈山伊坎医学院的免疫疗法和放射肿瘤学研究人员Robert Samstein表示：“免疫疗法作为一种有效的癌症治疗方法已经取得成功，因此免疫学和癌症生物学紧密地交织在一起。然而，免疫遗传学如何影响癌症风险，目前还知之甚少。”

“特别是肺癌，吸烟是肺癌的一个已知风险因素，会引发损伤并激活免疫系统，”他谈道。“我们认为这是一个完美环境，可研究免疫遗传学在癌症风险中的作用，并最终找到利用免疫系统来预防癌症的方法。”

根据39万多名UK Biobank参与者（包括2468名肺癌患者）和18万多名FinnGen参与者（包括3480名肺癌患者）的推算HLA基因型，研究人员发现携带杂合型HLA-II的个体罹患肺癌的风险降低了。肺癌与HLA-II的关系似乎在吸烟者或曾吸烟者中尤为突出。

研究人员称，推算的基因型得到了现有等位基因频率和UK Biobank外显子组数据的支持，并指出“HLA-II杂合度与肺癌风险降低有关，这可能解释了吸烟者和曾吸烟者的肺癌风险变化”。

在精细定位和结构分析之后，他们还对与肿瘤相邻的正常肺组织进行了单细胞RNA测序，这些组织来自接受了肺癌切除手术的19名吸烟者和8名不吸烟者。

结果显示，肺部上皮细胞中的HLA-II功能与肺部巨噬细胞在吸烟后产生的促炎活性之间存在相互作用。

Samstein指出：“我们的研究表明，免疫系统有能力识别与癌症有关的突变，从而表明免疫系统的变异是主要的癌症风险因素。”

他补充说，这些结果让人们对免疫系统在预防癌症中的作用有了更清晰的认识，并为未来的免疫研究提供动力。此外，这些动态也有助于制定癌症预防和筛查的策略。

例如，考虑到这些结果，研究人员认为，与携带HLA-II杂合子的吸烟者相比，携带HLA-II纯合子并有吸烟史的人可能需要更早进行肺癌低剂量CT筛查。

接下来，研究人员计划深入研究HLA杂合性的保护作用机制，重点将放在疾病的临床前模型。此外，他们还打算探索非经典CD4 T细胞和HLA II类分子在癌症生物学中的作用，以推动癌症缓解和治疗方面的新进展。