Nature最新文章揭示145个对基因组健康至关重要的基因

一项开创性的研究揭示了与DNA损伤相关的关键基因，为癌症、神经退行性疾病和潜在治疗提供了新的视角。这项研究强调了维持基因组稳定性对健康和疾病管理的重要性。

　　

科学家揭示了145个对基因组健康至关重要的基因，以及抑制人类基因组疾病进展的可能策略。

要点：

1. 基因组损伤的各种来源包括辐射、化学物质暴露以及DNA复制或修复过程中的错误。

2. 微核是一种小的异常结构，通常被称为“突变工厂”，含有错位的遗传物质，否则这些物质应该在细胞核中。它们的存在意味着癌症和发育障碍等疾病的风险增加。

3. 黏结性疾病是一组由功能失调的黏结蛋白引起的遗传病，在细胞分裂过程中，黏结蛋白对染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力残疾、独特的面部特征和生长迟缓。

4. 当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤减少，它们可以挽救DSCC1与凝聚力破坏相关的损失。这种作用是通过恢复一种叫做SMC3的蛋白质的化学水平来实现的。

2月14日发表在《Nature》杂志上的一项新研究表明，通过对近1000个转基因小鼠品系的系统筛选，发现了100多个与DNA损伤相关的关键基因。

这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，并以蛋白质抑制剂的形式提供了潜在的治疗途径。

基因组包含了生物体细胞中的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞可以准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管其意义重大，但人们对控制基因组稳定性、保护、修复和预防DNA损伤的遗传因素知之甚少。

突破性研究及其启示

在这项新研究中，来自威康桑格研究所的研究人员和他们在剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者着手更好地了解细胞健康的生物学，并确定维持基因组稳定的关键基因。

利用一组转基因小鼠品系，研究小组确定了145个基因，这些基因在增加或减少异常微核结构的形成中起着关键作用。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。

当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核形成增加了5倍。缺乏该基因的小鼠反映出类似于人类黏性疾病患者的特征，进一步强调了该研究与人类健康的相关性。

通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白SIRT1部分逆转。这为开发新疗法提供了一条非常有希望的途径。

有希望的治疗途径

这些发现有助于揭示影响人类基因组健康和疾病发展的遗传因素。

Gabriel Balmus教授是剑桥大学英国痴呆症研究所的资深作者，曾在Wellcome Sanger研究所工作，他说:“继续探索基因组不稳定性对于开发解决根本遗传原因的量身定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种情况下个人的结果和整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为黏结病和其他基因组疾病的治疗途径的潜力。这表明，早期干预，特别是针对SIRT1，可以帮助减轻与基因组不稳定相关的生物学变化。”

这项研究的第一作者、威康桑格研究所的David Adams博士说:“基因组的稳定性对细胞的健康至关重要，它影响着从癌症到神经退行性疾病的一系列疾病，但这是一个相对未被充分探索的研究领域。这项历时15年的研究，证明了我们可以从大规模、无偏见的基因筛查中学到什么。这145个已确定的基因，特别是那些与人类疾病有关的基因，为开发治疗基因组不稳定驱动的疾病(如癌症和神经发育障碍)的新疗法提供了有希望的目标。”

参考文献： “Genetic determinants of micronucleus formation in vivo” by D. J. Adams, B. Barlas, R. E. McIntyre, I. Salguero, L. van der Weyden, A. Barros, J. R. Vicente, N. Karimpour, A. Haider, M. Ranzani, G. Turner, N. A. Thompson, V. Harle, R. Olvera-León, C. D. Robles-Espinoza, A. O. Speak, N. Geisler, W. J. Weninger, S. H. Geyer, J. Hewinson, N. A. Karp, The Sanger Mouse Genetics Project, B. Fu, F. Yang, Z. Kozik, J. Choudhary, L. Yu, M. S. van Ruiten, B. D. Rowland, C. J. Lelliott, M. del Castillo Velasco-Herrera, R. Verstraten, L. Bruckner, A. G. Henssen, M. A. Rooimans, J. de Lange, T. J. Mohun, M. J. Arends, K. A. Kentistou, P. A. Coelho, Y. Zhao, H. Zecchini, J. R. B. Perry, S. P. Jackson and G. Balmus, 14 February 2024, Nature.