《Science》突破性新抗生素，遏制耐药细菌

来自伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的科学家们已经开发出一种新的抗生素，cresomycin，作为对抗耐药细菌的潜在工具。这一成就源于对抗生素如何与细菌核糖体相互作用以及克服细菌防御的策略(如核糖体修饰)的研究。在动物研究中，克雷霉素对多药耐药菌株的有效性标志着它对人类应用的前景，突出了结构生物学在推进抗生素开发中的关键作用。

　　

伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的研究人员发明了一种抗生素，可能为医学提供一种新的工具，以对抗对药物产生抗药性的细菌及其引发的疾病。

《Science》杂志上描述的这种抗生素——克雷霉素，有效地抑制了对许多常用抗菌药物产生耐药性的致病菌。

这种前景光明的新型抗生素是UIC生物科学副教授Yury Polikanov和哈佛大学同事长期合作研究的最新发现。UIC的科学家们提供了对细胞机制和结构的关键见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。

了解抗生素耐药性

在开发这种新抗生素的过程中，该小组关注的是有多少抗生素与一个共同的细胞靶标——核糖体——相互作用，以及耐药细菌如何修改它们的核糖体来保护自己。

Polikanov说，超过一半的抗生素通过干扰致病菌的蛋白质生物合成来抑制致病菌的生长，这是一个由核糖体催化的复杂过程，类似于“3D打印机制造细胞中的所有蛋白质”。抗生素与细菌核糖体结合，破坏这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。

但许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。在一种防御中，它们通过在核糖体中添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基来干扰抗生素的活性。

Polikanov说，科学家们推测，这种防御仅仅是细菌在物理上阻断了药物与核糖体结合的部位，“就像把一个别针放在椅子上一样”。但研究人员发现了一个更复杂的故事，正如他们在最近发表在《Nature Chemical Biology》上的一篇论文中所描述的那样。

通过使用一种称为X射线晶体学的方法，以接近原子的精度观察耐药核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基在物理上阻断了结合位点，但它也改变了核糖体内部“肠道”的形状，进一步破坏了抗生素的活性。

克服细菌防御

Polikanov的实验室随后使用x射线晶体学研究了某些药物如何绕过这种常见的细菌耐药性，其中包括UIC/哈佛大学合作于2021年在《Nature》杂志上发表的一种药物。

Polikanov说:“通过确定抗生素与两种耐药核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机模型无法预测的情况。看到它一次总是比听到它1000次要好，我们的结构对于设计这种有前途的新抗生素以及了解它如何设法逃脱最常见的耐药性类型非常重要。”

克雷霉素，一种新的抗生素，是人工合成的。它是预先组织的，以避免甲基的干扰，并强烈地附着在核糖体上，破坏它们的功能。这个过程包括将药物锁定成一个预先优化的形状，以与核糖体结合，这有助于它绕过细菌的防御。

Polikanov说:“它只是与核糖体结合，就好像它不在乎是否有甲基化一样。它很容易克服几种最常见的耐药性。”

克雷霉素的潜力

在哈佛大学进行的动物实验中，该药物可以防止常见疾病驱动因素(包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌)的多重耐药菌株感染。基于这些有希望的结果，下一步是评估cresomycin在人体中的有效性和安全性。

即使在这个早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物方面所起的关键作用。

Polikanov说:“如果没有这些结构，我们将无法了解这些药物如何结合并作用于修饰的耐药核糖体。我们确定的结构为这些药物逃避耐药性的分子机制提供了基本的见解。”

参考文献:“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance” by Kelvin J. Y. Wu, Ben I. C. Tresco, Antonio Ramkissoon, Elena V. Aleksandrova, Egor A. Syroegin, Dominic N. Y. See, Priscilla Liow, Georgia A. Dittemore, Meiyi Yu, Giambattista Testolin, Matthew J. Mitcheltree, Richard Y. Liu, Maxim S. Svetlov, Yury S. Polikanov and Andrew G. Myers, 15 February 2024, Science.