Nature：组蛋白甲基化靶向疗法的作用机制和抗药性

研究人员揭示了药物valemetostat的机制，通过靶向蛋白质修饰(组蛋白甲基化)沉默肿瘤抑制基因的表达并恢复其功能，显示出治疗某些类型癌症的有效性。研究人员还在临床试验中证明了这种药物通过减少肿瘤生长来治疗血癌的功效。这一发现可能会导致对这种疾病的可持续的、长期的治疗，以及对具有类似潜在原因的其他类型癌症的治疗。

　　

研究人员揭示了一种药物的机制，这种药物可以有效治疗某些类型的癌症，这种药物靶向一种蛋白质修饰，使多种肿瘤抑制基因的表达沉默。他们还在临床试验中证明了这种药物在减少血癌肿瘤生长方面的功效。这一发现可能会导致对这种疾病的长期治疗，以及对具有类似潜在原因的其他类型癌症的治疗。

来自东京大学的一组研究人员和他们的合作者专注于针对H3K27me3的治疗，H3K27me3是一种dna包装组蛋白的修饰，在调节基因表达方面起着重要作用。当甲基(每个甲基由三个氢原子和一个碳原子(CH3)结合而成)在甲基化过程中被添加到蛋白质上时，这种修饰就发生了。

这种修饰，也被称为表观遗传(一种基因功能的可遗传改变，但不改变DNA序列)，与肿瘤抑制基因的抑制或表达减少有关，与基因周围甲基化组蛋白的积累有关。

由于其对抑制基因的作用，H3K27me3正成为治疗的目标，以纠正一些在癌细胞中观察到的基因表达紊乱。虽然这种疗法对某些癌症有效，但H3K27me3疗法对肿瘤细胞的作用机制尚不清楚。

研究小组进行了一项研究，通过使用伐美他汀治疗患有成人t细胞白血病/淋巴瘤(ATL)(一种罕见的血癌)的患者，研究了H3K27me3对癌细胞的影响。该药通过抑制组蛋白修饰酶EZH1和EZH2来阻止组蛋白H3的甲基化，EZH1和EZH2增加H3K27，在癌症中被发现是异常的。用valemetostat治疗患者降低了H3K27me3和DNA的缩聚，打开了几个肿瘤抑制基因在癌细胞中的表达。

该论文的第一作者、东京大学前沿科学研究生院副教授Makoto Yamagishi说:“在h3k27me3抑制剂疗法被开发出来之前，对于积累遗传异常的血癌没有有效的治疗方法，需要开发新的治疗方法。”“一旦我们确定这些疗法对某些类型的癌症有效，了解这些药物的治疗机制就变得极其重要。”

研究小组在ATL(一种具有许多基因突变的侵袭性癌症)患者的临床试验中证实，valemetostat治疗可减小肿瘤大小，并对治疗产生持久的临床反应。患者能够安全地继续使用valemetostat治疗超过两年。

“在由于遗传异常而预后不良的血癌中，甲基化组蛋白介导的表观遗传机制可以进行靶向治疗，Valemetostat可以恢复许多肿瘤抑制基因的表达，并持续抑制肿瘤细胞生长。”前沿科学研究生院的Kaoru Uchimaru教授说。

确定替美他汀治疗ATL患者的机制是靶向癌细胞中基因表达的表观遗传癌症治疗向前迈出的一大步。然而，该团队认识到，仍然存在许多挑战。如果患者长期接受治疗，癌症可能会对h3k27me3抑制剂疗法产生抗药性，从而导致癌症复发。在某些情况下，癌细胞获得了新的突变，随着时间的推移干扰了valemetostat的有效性，降低了患者对药物的长期反应。

Yamagishi说:“EZH1/2抑制剂是有效的治疗方法，但也发现了对长期治疗的耐药性机制。”“基于这种耐药机制，继续改进治疗方法和开发提供长期治疗效果的联合疗法非常重要。”