Nature发现第三种细胞废物处理的新系统

现有的癌症和其他疾病的治疗方法往往侧重于抑制有害的酶来减轻它们的影响。然而，一种更具创新性的方法出现了:利用细胞的自然废物处理系统，不仅使这些蛋白质失活，而且完全根除这些蛋白质。CeMM的研究人员已经通过两种不同的方法证明了这种方法的有效性。现在，他们与苏格兰邓迪大学的同事合作，推出了第三种系统，能够定位和处理以前无法获得的蛋白质。他们突破性的发现发表在《自然》杂志上。

　　

活细胞类似于高度组织化的小城镇——除了能源生产、运输系统和建筑之外，细胞还需要高效的废物处理。大多数塑造和维持细胞功能的蛋白质只有有限的半衰期，最终必须与有缺陷和不需要的蛋白质一起被处理掉。这项至关重要的任务落在了一种被称为泛素连接酶的特殊酶身上，这种酶会给过时的蛋白质贴上降解标签，引导它们进入细胞的再循环中心——蛋白酶体。泛素作为分子标记，确保目标蛋白质得到有效处理。

然而，细胞并不总是能够识别和标记每一种有害的蛋白质，并用泛素做相应标记。许多疾病，如癌症或阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病，都是因为有害蛋白质在细胞中积聚而产生的。这就是CeMM的Georg Winter小组的研究成果：通过一种称为“靶向蛋白质降解（targeted protein degradation，生物通注）”的技术，有可以用泛素标记有害蛋白质或其他不需要的蛋白质，并通过蛋白酶体将其破坏，从而有效地重新规划细胞的废物处理系统。

到目前为止，这样的方法有两种：一种是将一种化学试剂(所谓的PROTACs)引入细胞，这种化学制剂附着在待降解蛋白质的一侧，另一侧则附着在泛素连接酶上，从而将两者直接连接起来，标记出不需要降解的蛋白质。或者，通过向细胞中引入一种“分子胶”，这种“分子胶”附着在连接酶上，从而诱导连接酶识别并标记不需要的蛋白质以进行降解。

在这项发表在《自然》杂志上的新研究中(DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6)，由Georg Winter (CeMM)和Alessio Ciulli(邓迪大学)领导的团队揭示了结合这两种现有策略的第三种方法：“分子内二价胶”(intramolecular bivalent glues，IBGs，生物通注)，这种胶附着在要降解的蛋白质上的两点上，使其轻微弯曲，从而改变其表面。这种改变被泛素连接酶识别，从而标记蛋白质的降解。

Winter说:“这种方法为开发用于治疗癌症和其他疾病的药物开辟了全新的可能性。联合与其他靶向蛋白质降解方法，这可能会治疗许多以前无法治疗的疾病。”

“到目前为止，我们经常发现靶向降解蛋白质的药物往往只是偶然。然而，我们对这一系统的工作原理理解得越透彻，我们就越接近于能够有意识地设计出这样的药物，”研究小组的博士后研究员Matthias Hinterndorfer说。因此，这一新发现为靶向蛋白降解的机制和治疗机会提供了重要的见解。

文章标题

Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues