两篇文章解答“为什么更多的女性患阿尔茨海默病？”

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，几乎三分之二患有阿尔茨海默氏症的美国人是女性。虽然这种差异的部分原因可以归结为女性平均寿命比男性长，但研究人员认为……

　　

GV-971可显著降低9月龄5XFAD雄性小鼠的神经胶质炎症。

 

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，几乎三分之二患有阿尔茨海默氏症是女性。虽然这种差异的部分原因可以归结为女性平均寿命比男性长，但研究人员认为，生物因素也起着一定的作用。

芝加哥大学的两项新研究探索了小鼠在阿尔茨海默病样症状发展过程中的性别差异，包括雌性主要生殖激素雌激素对淀粉样斑块和大脑炎症形成的影响——这是阿尔茨海默病的标志性症状。这项研究还加强了肠道微生物群在调节这些症状中的作用的证据，提供了有朝一日有助于开发治疗方法的线索。

指向微生物群的线索

阿尔茨海默病的特点是淀粉样斑块的形成，或淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中积聚的团块。这种疾病还会激活大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞，这种细胞可以帮助清除淀粉样斑块，但也可能因引起炎症而加剧疾病。

2019年，由芝加哥大学神经生物学教授Sangram Sisodia博士领导的一个研究小组，在生命的第二周用抗生素鸡尾酒治疗阿尔茨海默病的小鼠模型。

在3个月大的雄性小鼠中，抗生素减少了淀粉样斑块的形成和小胶质细胞的激活，但令人惊讶的是，雌性小鼠却没有。虽然这种抗生素疗法最初会消灭所有的肠道细菌，但在接下来的三个月里，肠道会被大量额外的细菌重新填充。

Sisodia推断，微生物群在淀粉样蛋白沉积和神经炎症的这些变化中必须发挥主要作用。为了证明阿尔茨海默病症状的改善是由肠道微生物群的改变引起的，他们还将未经治疗的小鼠的粪便移植到接受抗生素治疗的动物身上。

这一过程恢复了肠道微生物群，并导致淀粉样斑块形成和小胶质细胞活化的增加。这些发现已经在全国各地的几个实验室得到证实和报告。

性别特异性微生物组的变化

在发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上的第一篇新论文中，Sisodia和他的同事测试了一种名为低聚甘露酸钠(GV-971)的新型药物化合物对淀粉样蛋白沉积和神经炎症形成的影响。

这种化合物最初是由中国制药公司上海绿谷制药公司从褐藻中提取的。在该公司的测试中，GV-971减少了阿尔茨海默氏症小鼠模型中的淀粉样蛋白沉积和神经炎症。该化合物还在中国进行了III期临床试验，目前已被临床批准用于阿尔茨海默病患者。

当Sisodia和他的团队在阿尔茨海默氏症小鼠模型上测试GV-971时，他们发现淀粉样蛋白沉积显著下降，即使是在最低剂量下，小胶质细胞中的炎症标志物也减少了——但是，这些变化只在雄性动物中观察到。他们还注意到，雄性小鼠几种肠道细菌的组成和丰度发生了显著变化，但雌性小鼠的微生物组变化较小。

独立地，Sisodia不知道的是，David Holtzman医学博士，圣路易斯华盛顿大学的Barbara Burton和Reuben M. morris III杰出神经学教授和论文的合著者，在不同的小鼠中使用GV-971进行了一组类似的实验，并看到了类似的结果:淀粉样蛋白沉积和神经炎症水平显着降低，但仅在雄性小鼠中。

此外，在Sisodia实验室的研究中被GV-971改变的许多细菌种类在Holtzman的实验中似乎也发生了变化。

“这有点疯狂，因为这些小鼠的微生物组在芝加哥大学和华盛顿大学之间不同。但是在一天结束的时候，在做了治疗之后，我们发现了微生物的组成，有两到三种细菌很突出。很难相信这是巧合，但肯定有什么原因。”

Sisodia说，需要进一步的研究来了解GV-971、微生物组、淀粉样蛋白沉积和炎症之间的联系，通过引入或去除这些关键细菌，并分析它们产生的代谢物的影响。

“这些途径是如何相互作用的?这又如何导致大脑功能的变化呢?这一切还有待确定。”

雌激素的影响

第二项研究发表在《Scientific Reports》上，更直接地研究了阿尔茨海默氏症的性别差异。博士后学者和该研究的第一作者Piyali Saha博士与芝加哥大学微生物组中心合作，研究了循环雌激素水平是否可能是雌性小鼠在抗生素治疗后淀粉样蛋白沉积和神经炎症没有减少的原因。

萨哈用抗生素治疗表现出淀粉样蛋白沉积的小鼠，并测量了它们血浆中循环的雌激素水平，发现雌激素水平比只用生理盐水治疗的小鼠增加了三倍。

萨哈推断，在之前的研究中，雌性激素的增加可能与用抗生素治疗的雄性和雌性小鼠淀粉样蛋白沉积的差异有关。为了验证这一点，她进行了第二组实验，在实验中，她切除了几周大的雌性小鼠的卵巢(称为卵巢切除术，或OVX)，有效地阻止了雌激素的产生。

这个过程减少了淀粉样蛋白沉积和炎性小胶质细胞的水平。当另一组接受ovx治疗的小鼠随后在其饮用水中加入雌二醇以恢复雌激素水平时，淀粉样蛋白沉积再次增加，炎性小胶质细胞也增加了。在接受OVX治疗的小鼠、后来接受雌二醇治疗的小鼠和对照组之间，肠道微生物组的组成也存在显著差异。

“这是出乎意料的;我不知道控制雌激素水平会如此显著地改变事情，”Sangram Sisodia说。“雌激素似乎是我们在阿尔茨海默氏症病理中看到的变化的驱动因素，但我们也知道微生物组正在发生变化。所以，这两者之间有一种相声。”

这与长期以来使用激素替代疗法来恢复绝经后妇女的雌激素水平以帮助防止认知能力下降的做法相反，最近的流行病学研究对这种策略提出了质疑。例如，2000年至2018年对丹麦2万多名女性进行的一项大规模研究表明，接受雌激素替代疗法的女性患阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的风险高于未接受这种治疗的女性。

Sangram Sisodia说:“这一证据表明，雌激素替代疗法不是正确的做法。我们在目前的研究中发现，雌激素水平总是对淀粉样蛋白沉积有影响。如果你在很早的时候就去除小鼠体内的雌激素，淀粉样蛋白沉积就会消失。这是非常了不起的。”

Sisodia强调，关于从雌激素水平到肠道微生物群变化和淀粉样蛋白沉积变化的一系列事件，还有很多需要了解的。这可能是因为雌激素会影响某些细菌的组成和数量，进而改变它们产生的代谢物和酶，从而进一步影响大脑功能。

时机也很重要，因为一旦阿尔茨海默症的症状变得明显，想要逆转损害就太晚了。完全停止女性体内雌激素的产生并不是解决办法，但这些研究的线索暗示了可能的中间步骤。

Sangram Sisodia说:“如果我们能确定一些参与雌激素代谢的生物级联反应的目标分子，也许我们就能开发出某种药物来减轻这种影响。我认为这可能是一个很好的治疗途径，至少对50%的人来说是这样。”