特异性诱导胰腺癌细胞铁死亡：不影响免疫细胞

美国德州大学西南医学中心研究人员发现一种小分子化合物N6F11可以选择性触发肿瘤细胞而不是免疫细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4，是一种铁死亡抑制因子)的降解，导致肿瘤细胞铁死亡。胰腺癌小鼠模型表明治疗增加了对免疫检查点阻断(ICB)的敏感性。这些临床前结果为进一步研究N6F11及其在癌症患者中提高ICB疗效的潜在益处

　　

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员已经鉴定出一种化合物，它可以选择性地消除癌细胞，同时使免疫细胞免于一种称为铁凋亡的细胞死亡形式。该研究的作者Daolin Tang博士是德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心的外科教授和成员。

早在十多年前发现的铁死亡，是一种以大量铁积累和不受控制的脂质过氧化为特征的细胞死亡。由于某些类型的癌症对化疗药物产生耐药性，寻找促进癌细胞脂质过氧化依赖性铁死亡的方法很快成为癌症研究的重点、新兴的肿瘤治疗策略。

这些努力大多集中在抑制一种叫做GPX4的抗氧化酶，它是铁死亡的主要抑制因子。然而此前发现的抑制GPX4的化合物不仅在癌细胞中诱导铁凋亡，而且在各种免疫细胞类型中也会引起副作用，在实验动物中也会阻碍免疫系统的自然抗癌反应，从而损害抗肿瘤免疫。

为了寻找一种只针对癌细胞中的GPX4的化合物，唐博士和他们的同事使用in - cell Western检测结合培养皿中生长的人类胰腺癌细胞的无偏药物筛选，从一家制药公司的药物库中筛选了超过4200种化合物，发现化合物N6F11是一种铁凋亡诱导剂，可以触发谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)的降解，GPX4是一种关键的铁凋亡抑制因子，特别是在癌细胞中。N6F11不仅降低了细胞中GPX4的含量，而且很容易导致这些细胞死于铁死亡。近一半的细胞在12小时内死亡。研究人员用N6F11处理其他类型的癌细胞(包括膀胱癌、乳腺癌和宫颈癌)时，也得到了类似的结果。

神奇的是，N6F11并不会引起免疫细胞中GPX4的降解——包括树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。实验分析表明，TRIM25调节GPX4和其他蛋白质的数量，在癌细胞中尤其丰富。N6F11在癌细胞中结合E3泛素连接酶TRIM25的RING结构域，触发TRIM25介导的GPX4的K48连锁泛素化——也就是说，这种结合促使TRIM25用泛素标记GPX4，导致其被蛋白酶体降解。GPX4消失后，细胞死于铁死亡。

在功能上，N6F11治疗引起癌细胞铁死亡，启动由CD8+ T细胞介导的HMGB-1依赖性抗肿瘤免疫。N6F11还在晚期癌症模型中致敏靶向CD274/PD-L1的免疫检查点阻断，包括由KRAS和TP53突变驱动的胰腺癌基因工程小鼠模型。这些发现可能有助于建立一种安全有效的策略来促进铁死亡驱动的抗肿瘤免疫。

“我们的研究首次报道了癌细胞特异性诱导铁死亡，”德克萨斯大学西南外科教授唐博士说，他与德克萨斯大学西南外科副教授康博士共同领导了这项研究。Tang和Kang是Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。

唐博士说，对患有胰腺癌的小鼠模型进行的进一步实验表明，N6F11不仅实际上阻止了癌症的进展，而且似乎对健康组织或细胞无毒。N6F11中不存在以往研究中关注抑制GPX4的免疫抑制副作用。在下一阶段，研究人员给动物注射了N6F11和一种免疫检查点抑制剂的癌症治疗药物。与单独接受任何一种治疗的小鼠相比，这种组合显著提高了它们的存活率。未来的研究将集中于将N6F11开发成一种可行的药物，以及寻找已经被美国食品和药物管理局批准的与N6F11作用相似的药物，后者需要的时间和金钱更少，唐博士说。