氯胺酮和阿片类药物共享大脑通路？等等，氯胺酮作用可能因性别而异！

斯坦福大学医学院主导的一项针对氯胺酮的作用是否依赖于阿片类药物通路的研究发现雄性和雌性之间令人惊讶的差异：阻断大脑中的阿片受体可以消除氯胺酮的作用——但仅限于雄性大鼠。

　　

氯胺酮作为一种治疗抑郁和疼痛的药物越来越受欢迎，通常在处方中作为成瘾阿片类药物的替代品。但关于氯胺酮的作用是否依赖于与阿片类药物相似的大脑通路，数据一直存在分歧。斯坦福大学医学科学家的新研究表明，这种困惑可能与一个被忽视的因素有关——性别。在一项对大鼠的研究中，研究人员发现，阻断大脑中的阿片受体可以消除氯胺酮的作用——但仅限于雄性大鼠。雌性大鼠对氯胺酮的反应基本保持不变。研究表明至少在某些情况下，氯胺酮和阿片类药物确实共享大脑通路。

“我们感兴趣的主要是氯胺酮和阿片系统之间是否存在功能上的相互作用，”放射学助理教授、医学博士Raag Airan说，他指的是大脑中与阿片系统结合的受体。Airan是这一研究的资深作者，文章发表在1月的《自然通讯》上。

氯胺酮通常被认为是一种NMDA受体拮抗剂，这意味着它可以阻断神经递质谷氨酸的受体——尽管其他NMDA受体拮抗剂没有氯胺酮的治疗效果。2018年，斯坦福大学医学研究人员进行的一项小型临床试验发现，氯胺酮的抗抑郁作用可以通过首先给患者服用纳曲酮来抑制，纳曲酮是一种阻断阿片受体的药物。这项研究在该领域引发了争议。Airan的实验室一直在研究如何精确地将氯胺酮输送到大脑中，他在大鼠身上复制了这项临床试验，这将使他能够更近距离地观察大脑中发生的事情。

结果可能会有所不同

Airan的团队最初并没有寻找性别差异。Tommaso De Ianni博士原本是Airan实验室的博士后，也是这项研究的主要作者，他对一组大鼠进行了测试，发现纳曲酮确实可以阻止氯胺酮对大脑中与抑郁和奖励处理有关的区域的影响。但令他沮丧的是，当他在第二组中重复这个实验时，纳曲酮似乎没有效果。通过对实验细节的梳理，De Ianni和Airan意识到只有一个区别：第一组都是雄性大鼠，第二组都是雌性大鼠。“老实说，这是一个惊喜，”Airan说。“我们看到了非常明显的性别差异。这种变化在雄性中非常明显，而在雌性中则没有。”

为了研究这种意想不到的差异，研究人员设计了一项试验，比较雄性和雌性大鼠接受三种不同的药物组合：纳曲酮10分钟后服用氯胺酮，生理盐水(作为安慰剂)后服用氯胺酮，纳曲酮后服用生理盐水。这是一项交叉试验，意味着每只动物将以随机顺序接受所有三种组合，中间间隔一周的等待期。

利用功能性超声成像技术，以高分辨率绘制清醒动物的大脑活动，研究人员发现，在雄性大鼠中，纳曲酮阻断了氯胺酮引起的神经活动变化，包括与抑郁有关的大脑区域，如内侧前额叶皮层，以及奖励处理，如伏隔核和外侧链核。在雌性大鼠中，纳曲酮预处理对氯胺酮诱导的脑活动没有统计学上的显著变化。

研究人员还发现，如果他们通过手术切除雄性大鼠的睾丸——从而消除它们的睾丸激素来源——纳曲酮预处理就失去了效果，雄性大鼠与雌性大鼠的反应相似。

然后，研究小组比较了大脑的生理变化。众所周知，氯胺酮可以逆转突触或神经元连接的丧失，这种现象经常出现在抑郁症和压力相关疾病中，研究人员在雄性和雌性大鼠身上都证实了这一点。然而，当雄性大鼠用纳曲酮预处理时，氯胺酮失去了恢复突触的能力。同样，雌性大鼠没有表现出明显的变化。

研究人员还观察到了行为上的差异。反复摄入氯胺酮通常会导致动物进行更多的身体活动，这被称为运动敏化。同样的，在氯胺酮之前用纳曲酮处理的雄性大鼠没有出现这种行为，雌性大鼠中也没有。

Airan说，所有这些结果都表明氯胺酮至少部分依赖于阿片类药物系统。“我们认为，现在有令人信服的成像、生理和行为数据支持，氯胺酮和阿片类药物系统确实在相互作用，而且存在功能相关性。”

这些相互作用在治疗病人时是很重要的。“如果有人来就诊时患有抑郁症，但同时也在服用阿片类药物治疗慢性背痛，那该怎么办?”Airan问道。“他们对氯胺酮治疗抑郁症的反应会不同吗?”

雌性补偿

至于雌性大鼠如何仍然体验到氯胺酮对阿片阻滞剂的影响，研究人员认为，它们的大脑能够通过生长更多的阿片受体来补偿。当他们比较反复服用纳曲酮的雄性和雌性大鼠的大脑时，他们发现雌性大鼠的阿片受体密度增加，绕过了封锁。也许，在雄性大鼠中，睾酮以某种方式限制了它们大脑产生更多阿片受体的能力。

“有可能是睾酮阻碍了这种补偿反应，”Airan说，“这意味着没有睾酮的男性大脑会进行补偿，但有睾酮的男性大脑则不会。”

他的团队正在计划未来的研究来探索这个问题，以及这项新研究提出的许多其他问题。如果他们给雄性大鼠雌激素，或者给雌性大鼠睾酮，会发生什么呢?

不考虑性因素可能导致氯胺酮与阿片类药物系统相互作用的数据不一致。很少有将性别作为一个变量来关注的针对氯胺酮的研究。在临床前实验中，尽管人们努力加入更多的雌性动物，但雄性动物的使用频率仍然更高。大多数氯胺酮研究的参与者太少，无法梳理出统计上显著的性别差异。

“在我们的临床试验设计中，我们必须考虑像性别这样的生物变量，我们必须要寻找，”Airan说。“我们不能只是假设，‘哦，这可能没问题。’”这是“氯胺酮是一种非常奇怪的药物”的更多证据，Airan说，我们在为各种各样的情况开氯胺酮处方时需要谨慎。