Cell：这种 "超级细胞器 "在细胞质中游荡，长期保持了女性的生育能力

错误折叠或受损的蛋白质在长寿命的非分裂细胞(如神经元)中的积累与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关。《细胞》杂志上的一项研究发现，这些有毒蛋白质的积累也会影响卵母细胞的质量和女性的生育能力。研究人员发现，小鼠卵母细胞具有特殊的结构，可以在细胞质中漫游，就像一个清理人员，可以捕获并抓住蛋白质聚集体，使它们无害。不能降解有毒蛋白质导致形成有缺陷的卵子。五分之三(60%)遗传了有毒蛋白质的小鼠胚胎不能完成早期发育阶段。该研究为探索卵子质量差的潜在机制提供了一个新的前沿，卵子质量差是女性不育的主要原因。

　　

卵母细胞是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的未成熟卵细胞。后代的繁殖依赖于这些有限的细胞储备，这些细胞可以存活多年而不会受到损害。小鼠的卵母细胞存好期可长达18个月，而在人类身上，它可以持续近半个世纪，这是出生到更年期之间的平均时间。细胞如何完成这一非凡的长寿壮举的，一直是一个长期存在的谜题。

巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究人员发现了一种新的机制，解释了卵母细胞如何在几十年的时间里保持在原始状态，而不会受到导致其他细胞类型衰竭的磨损。发表在《细胞》(Cell)杂志上的这项研究结果，为探索无法解释的不孕原因开辟了一个新领域。

研究人员观察了蛋白质聚集体，即错误折叠或受损的蛋白质团块。如果不加以控制，这些有害物质就会在细胞质中积累并产生剧毒作用。已知蛋白质聚集体在神经元中积聚，其影响与几种神经退行性疾病有关。细胞通常通过特殊的酶来分解聚集体。它们也可以分裂成两个新的细胞，将聚集体集中在一个细胞中，而保留另一个细胞。

但是卵母细胞不像其他细胞。它们的寿命长意味着它们不能通过细胞分裂排出有毒物质。不断分解蛋白质聚集体是一种不可行的策略，因为它需要使用大量可能无法获得的能量。卵母细胞在与精子融合后也会将整个细胞质捐献给胚胎，因此它们倾向于减少自己的代谢活动，这种策略可以避免产生损害母体DNA和影响未来繁殖成功的副产品。这使得卵母细胞对错误折叠或受损蛋白质的影响特别敏感。

然而，“与成千上万篇关于神经元中蛋白质聚集的论文相比，哺乳动物卵母细胞如何应对蛋白质聚集的研究基本上没有得到研究，尽管它们也存在长寿和不分裂的问题，我们想探索卵母细胞如何处理这些错误折叠或受损的蛋白质。”Elvan Böke博士解释说。

巡逻的“清理人员”

Gabriele Zaffagnini博士领导的团队首先从成年小鼠身上收集了数千个未成熟的卵母细胞、成熟的卵子和早期胚胎。他们利用一种叫做活细胞成像的技术，使用特殊的染料，实时观察蛋白质聚集体的行为。他们还使用电子显微镜近距离观察并观察细胞内的纳米级细节，这项工作花了五年半的时间才完成。

研究人员在卵母细胞中发现了特殊的结构，他们将其命名为溶酶体内囊集合体（EndoLysosomal Vesicular Assemblies），简称ELVAs。这些结构——每个卵母细胞大约有50个，在细胞质中漫游，在那里它们捕获并抓住蛋白质聚集体，使它们无害。细胞有许多被称为细胞器的亚细胞结构，它们的功能与人体器官的功能非常相似。研究人员将elva概念化为“超细胞器superorganelle”，因为它是许多不同类型的细胞成分作为一个单一单元共同工作的网络。

这项研究揭示了卵母细胞成熟阶段的一个关键时刻，即卵母细胞转化为成熟的卵子，为排卵和可能的受精做准备。在这个阶段，研究人员观察到elva向细胞表面移动，分解蛋白质聚集体，本质上是对细胞质进行深层清洁。这是第一次观察到卵母细胞用来清除蛋白质聚集体的独特策略。

“一个卵母细胞在受精时必须将其所有的细胞质捐献给胚胎，所以它不能承受垃圾的积累，这将对其功能构成生存风险。从这个意义上说，elva就像一个复杂的废物处理网络或清理人员，在细胞质中巡逻，以确保没有聚集体自由漂浮。elva将这些聚集体保持在一个受限的环境中，直到卵母细胞准备好一次性处理它们。这是一种有效且节能的策略，”基因组调控中心的博士后研究员Zaffagnini博士说。

蛋白质聚集可能导致不孕症

生育能力随着年龄的增长而下降，卵母细胞质量差是女性不孕的主要原因。全球不孕率也在上升，延迟生育是其中一个因素。了解卵母细胞是如何保持健康的，以及是什么原因导致这些策略随着年龄的增长而失效，对于理解不明原因的不孕症和开辟新的治疗途径至关重要。

研究结果表明，蛋白质聚集体的存在可能会干扰卵子和胚胎的质量。当研究人员通过实验阻止elva在卵母细胞成熟过程中降解蛋白质聚集体的能力时，就会导致缺陷卵子的形成。当研究人员干预并“强迫”胚胎继承聚集的蛋白质时，五分之三(60%)的胚胎未能完成早期发育阶段。

“历史上，许多研究都集中在卵母细胞质量下降的一个小方面，即减数分裂和整倍体。然而，最近对11,000个胚胎移植的回顾表明，随着年龄的增长，女性生育能力的下降受到其他未知因素的严重影响。我们的研究开辟了一个迷人的未来方向，探索蛋白质降解，以及它们在卵母细胞中如何调节的问题，是否可以解释与年龄相关的胚胎健康衰退，“Böke博士总结道。

另一种不分裂的长寿命细胞是神经元，它需要处理蛋白质聚集。这些细胞中有害物质的积累与包括阿尔茨海默病在内的几种神经退行性疾病的发展有关。类似elva的隔室是否也存在于神经元和其他细胞类型中?这项研究为生殖领域以外的未来研究途径打开了大门。

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Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles