男性避孕药新发现：可逆、非激素、不影响性欲和未来生殖，还是现成获批的HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂

索尔克大学的科学家们发现了一种可逆的、非激素的男性节育的新目标。这种药物是一种HDAC抑制剂，可以阻止雄性小鼠的精子产生和生育能力，但不会影响性欲或未来的繁殖。

　　

调查显示，大多数美国男性对使用男性避孕药具感兴趣，但他们的选择仍然局限于避孕套或侵入性输精管结扎术。男性避孕需要新的方法，但由于精子的发育非常复杂，近年来研发阻止精子产生、成熟或受精的药物的尝试尚未真正成功，要么保护不完全要么有副作用。研究人员一直在努力寻找可以安全有效地方法。

索尔克研究所（Salk）的科学家们发现了一种中断精子产生的新方法，这种方法不需要激素，而且是可逆的。这项研究发表在2024年2月20日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，提示一种新的蛋白质复合物在精子产生过程中调节基因表达。研究人员证明，用一种现有药物：HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂处理雄性小鼠，可以中断这种蛋白质复合物的功能，在不影响性欲的情况下避孕。

“大多数实验性男性避孕药物都采用锤击式方法来阻止精子产生，但我们的方法要微妙得多，”资深作者Ronald Evans说，他是基因表达实验室的教授、主任，也是索尔克大学分子与发育生物学分会的主席。“这使它成为一种很有前途的治疗方法，我们希望很快就能在人体临床试验中看到它的发展。”

人体每天产生数百万个新精子。为了做到这一点，睾丸中的精子干细胞不断地自我复制，直到一个信号告诉它们是时候变成精子了——这个过程被称为精子发生。这种信号以维甲酸的形式出现，维甲酸是维生素A的一种产物。维甲酸与细胞中的维甲酸受体结合，当系统正确排列时，就会启动一个复杂的遗传程序，使干细胞变成成熟的精子。

索尔克大学的科学家们发现，为了使其发挥作用，维甲酸受体必须与一种名为SMRT的蛋白质结合(类视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介质)。然后SMRT招募HDAC，这种蛋白质复合物继续同步表达产生精子的基因。以前的研究小组曾试图通过直接阻断维甲酸或其受体来阻止精子的产生。但维甲酸对多个器官系统都很重要，因此在全身阻断它可能会导致各种各样的副作用——这也是许多先前的研究和试验未能生产出可行药物的原因。Evans和他的同事们转而探究他们是否可以调节维甲酸下游的一个分子，以产生更有针对性的效果。

研究人员首先观察了一组先前在实验室培育的基因工程小鼠，其中SMRT蛋白发生突变，不能再与维甲酸受体结合。如果没有这种SMRT-维甲酸受体的相互作用，小鼠就不能产生成熟的精子。然而，他们表现出正常的睾丸激素水平和不断增加的行为，表明他们的交配欲望没有受到影响。

为了观察他们是否可以通过药物干预复制这些遗传结果，研究人员用MS-275治疗正常小鼠，MS-275是一种FDA批准的口服HDAC抑制剂。通过阻断SMRT-维甲酸受体- HDAC复合物的活性，该药物成功地阻止了精子的产生，而没有产生明显的副作用。停止服药后还发生了另一件值得注意的事情：在停药后的60天内，动物的生育能力完全恢复，随后所有的后代都发育健康。抑制维甲酸下游分子的策略是实现这种可逆性的关键。

维甲酸和产生精子的基因就像跳华尔兹的两个舞者。他们的节奏和步伐需要相互协调才能使舞蹈发挥作用。但如果你加入一些东西，使基因错过了一步，两者就会突然不同步，舞蹈就会分崩离析。在这种情况下，HDAC抑制剂导致基因失误，停止了精子产生的舞蹈。然而，如果舞者能找到自己的立足点，并与舞伴保持一致，华尔兹就能继续。以同样的方式，作者说，去除HDAC抑制剂可以使精子产生基因与维甲酸的脉冲同步，使精子产生如预期的那样恢复。

Evans实验室的资深科学家、合著者Michael Downes说:“这完全取决于时机。”“当我们添加这种药物时，干细胞与维甲酸的脉冲不同步，精子的产生就停止了，但一旦我们把这种药物拿掉，干细胞就能重建它们与维甲酸的协调，精子的产生就会重新开始。”这种药物不会损害精子干细胞或它们的基因组完整性。当药物存在时，精子干细胞只是继续作为干细胞再生，当药物随后被移除时，细胞可以重新获得分化为成熟精子的能力。