CAR-T细胞治疗带来对皮肤和罕见黑色素瘤的有效抗肿瘤反应

　　

加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的科学家们已经建立并证明了一种新的嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫疗法的潜在功效，这种免疫疗法专门用于治疗皮肤和罕见亚型黑色素瘤患者。

CAR-T细胞疗法使用经过基因工程改造的患者免疫细胞来瞄准并摧毁癌细胞。这种类型的治疗已经改变了癌症领域，特别是对那些难以治疗的癌症患者。

发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的新方法使用了一种工程化的CAR-T细胞，这种细胞被设计用来识别和攻击含有高水平TYRP1的细胞，TYRP1是黑色素瘤细胞表面发现的一种蛋白质。研究小组发现，在临床前测试中，这些经过改造的CAR-T细胞可以有效地消灭癌细胞，而不会产生严重的副作用。

“CAR-T细胞疗法的最大挑战之一是缺乏合适的肿瘤靶点，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学助理教授、该研究的资深作者克里斯蒂娜·普格-绍斯博士说。“虽然以前在临床试验中使用单克隆抗体靶向TYRP1，但这种新方法利用CAR -t细胞疗法的力量，产生了非常好的抗肿瘤反应，提高了治疗的整体有效性。”

尽管免疫检查点阻断取得了成功，但相当多的黑色素瘤患者在最初成功后要么反应不佳，要么复发。科学家们正在探索新的方法来创造更精确和有效的治疗方法。此外，罕见的黑色素瘤亚型由于对标准疗法(包括免疫检查点阻断等免疫疗法)的耐药性而面临额外的挑战。

为了找到使用CAR-T细胞免疫疗法治疗黑色素瘤的更好方法，研究小组首先寻找一种抗原，可以用来靶向癌细胞表面表达但在正常细胞中表达较低的蛋白质。

通过分析三种不同的黑色素瘤数据集，他们发现了在黑色素合成中起关键作用的TYRP1，其表面表达在黑色素瘤细胞中比在正常组织中更为突出。

他们发现大约30%的皮肤黑色素瘤患者表现出TYRP1的高过表达。重要的是，在罕见的黑色素瘤患者中，过表达的比例甚至更高。作者发现，60%的肢端和粘膜黑色素瘤患者以及约90%的葡萄膜黑色素瘤患者过表达TYRP1。

“这种蛋白质在细胞内，但一小部分作为细胞囊泡运输的一部分进入质膜，并在短时间后再次被内吞。而在细胞表面，它成为CAR - t细胞的目标，”Puig-Saus说，他是加州大学洛杉矶分校健康约翰逊综合癌症中心和加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员。

为了研究潜在的新靶点，研究小组设计了一种CAR结构，专门针对TYRP1表达升高的细胞，然后在不同类型的黑色素瘤模型中测试新设计的CAR-T细胞。

通过这种设计，他们发现CAR-T细胞完全根除了细胞系和动物模型中的癌细胞，显示出有希望的结果，而不会诱导毒性或引起与治疗相关的不良反应。

“这些临床前结果为临床试验铺平了道路，在临床试验中，靶向tyrp1的CAR -t细胞疗法可以在所有不同类型的黑色素瘤患者中进行测试，”Puig-Saus说。“如果在人体试验中被证明是安全有效的，这种治疗方法为未来对抗癌症的进展提供了令人兴奋的前景。”

研究小组正计划进行临床试验，以评估该疗法治疗黑色素瘤患者的安全性和有效性。