Science：控制端粒酶

研究表明，如果没有对DNA损伤做出第一反应的人，端粒酶是如何肆无忌惮地给受损的DNA封顶的。

　　

染色体的自然末端有时会出现断裂的DNA，但这就像是断开的意大利面很难和完整的面条区分开来一样，要想检测出断裂的DNA，并不是那么容易。不过我们体内的每个细胞都有一种方法来区分这两者，因为保护染色体健康末端的最佳方法，恰好也是修复受损DNA的最糟糕方法。

首先考虑到端粒酶，这种酶负责维持染色体自然末端的保护性端粒。如果端粒酶用端粒把断裂的DNA链封闭起来，它就会阻止断裂的DNA链进一步修复，并删除必要的基因。最近，《科学》杂志上的一项新研究描述了细胞是如何避免这种意外的。这些发现表明，多亏了一种称为ATR激酶(一种对DNA损伤作出反应的关键酶)的作用，否则端粒酶真的会肆无忌惮地将端粒添加到受损的DNA上。

“端粒酶是个好东西，因为它能维持我们的端粒，但它只应该在染色体的自然末端起作用。如果它在双链DNA断裂处起作用，那将是非常糟糕的，因为它可能导致断裂处远端所有基因的丢失，端粒酶的这种有害方面受到ATR激酶的抑制，而ATR激酶具有许多功能，也能阻止端粒酶进入。”洛克菲勒大学蒂Titia de Lange教授说。

这一发现可能有助于优化CRISPR技术，并可能为癌症研究提供信息。

酶vs酶

1990年，《自然》（Nature）杂志上的一项研究报告称，一名α-地中海贫血症患者的DNA末端断裂，端粒DNA被添加到其中。这是端粒酶可以在缺乏适当控制的情况下对受损DNA起作用的最早报道。

但端粒酶是否是导致端粒失控的罪魁祸首，以及健康细胞是如何防止端粒失控的，目前仍不清楚。de Lange实验室的医学博士Charles Kinzig在文献中搜索了类似的案例，并着手确定端粒酶是否是罪魁祸首。

Kinzig和他的同事们首先使用CRISPR基因编辑工具Cas9 来切割人类DNA片段，并确定端粒酶在断裂的DNA上产生“neotelomeres”。在确定端粒酶驱动新端粒形成之后，Kinzig开始研究各种分子途径，确定在正常情况下是什么阻止端粒酶干扰DNA修复。他最终发现，破坏ATR激酶信号会增加新端粒的形成，并证明当ATR在DNA断裂处被激活时，它会阻止端粒酶破坏修复。

“这是端粒酶和ATR之间的一场竞赛，”Kinzig说。端粒酶需要DNA末端来形成单链底物。但与此同时，单链DNA也是激活ATR的关键。

从CRISPR到癌症

这些发现对参与CRISPR基因编辑的研究人员和临床医生具有直接意义。

Kinzig和同事们发现端粒酶可以将端粒DNA添加到CRISPR编辑过程中产生的DNA末端。这可能会导致端粒DNA的插入，或者在CRISPR编辑的位置形成端粒。“CRISPR领域现在意识到了这一点，可以采取措施防止这种不想要的结果”。

从长远来看，该实验室计划关注这些发现与癌症的关系。端粒酶在大多数人类癌症中被激活，人们认为这有助于癌症维持它们的端粒，从而有效地变得不死。

Kinzig和de Lange推测，新端粒的形成可能允许癌症能够容忍产生断裂染色体的过程，例如BRCA1的缺陷。“我们现在正在测试新端粒的形成是否确实有助于细胞处理困扰癌细胞的基因组不稳定性，我们拭目以待，还有很多东西需要学习。”

与此同时，Kinzig正在完成他的医学训练，为下一步做准备。“他的论文研究非常优秀，部分原因是他涉足了我的实验室从未涉足过的领域。”de Lange说。

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ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres