控制衰老的重要分子途径：当不同组织中细胞之间的RNA转移失调时，寿命会缩短

通过对秀丽隐杆线虫的实验，一个研究中心的科学家们表明，当不同组织中细胞之间的RNA转移失调时，寿命会缩短。

　　

不同组织中的细胞交流的方式之一是通过交换RNA分子。在对秀丽隐杆线虫的实验中，巴西坎皮纳斯州立大学(UNICAMP)的研究人员发现，当这种通讯途径失调时，生物体的寿命会缩短。关于这项研究的一篇文章发表在《基因》杂志上。这些发现有助于更好地理解衰老过程和相关疾病。

“之前的研究表明，某些类型的RNA可以从一个细胞转移到另一个细胞，介导组织间的交流，比如蛋白质和代谢物之间的交流。这被认为是器官或邻近细胞之间的信号传递机制。这是几种疾病的[生理病理]和生物体正常功能的一部分，”该文章的通讯作者、生物学研究所(ibunicamp)教授Marcelo Mori说。“以前不清楚的是，我们现在已经成功地证明，RNA分子之间这种‘对话’模式的改变会影响衰老。”

这项研究是在UNICAMP的肥胖和合并症研究中心(OCRC)进行的，OCRC是由FAPESP资助的研究、创新和传播中心(RIDCs)之一。它也是由Mori担任首席研究员的一个项目资助的。

“这种沟通机制必须得到很好的调整，才能给生物体足够的寿命。在这项研究中，我们发现，如果任何组织碰巧增加了从细胞外介质中吸收某些类型RNA的能力，这最终会对生物体的寿命产生影响，”Mori说。

他补充说，研究人员证明，寿命的缩短不仅是由于同一生物体中组织之间基于RNA的通信中断，而且还由于从环境中吸收RNA的能力增加——例如微生物群中的细菌。正如他们在文章中解释的那样，“我们的数据支持这样一种观点，即系统RNA信号必须受到严格调节，而这一过程的不平衡会导致寿命缩短。”我们将这种现象称为细胞间/细胞外系统性RNA失衡(InExS)。”

打破规则

Mori解释说，研究细胞间RNA运输机制的决定是受到RNA干扰的发现的启发，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因此获得了2006年诺贝尔生理学和医学奖。他们将双链RNA注入秀丽隐杆线虫体内，以非常精确地“沉默”基因。他说:“他们发现沉默机制影响了其他组织和相关组织的基因，并遗传给了后代。”

RNA干扰的发现阐明了生物体中细胞之间以及生物体与环境之间RNA转移的机制。它还使分子生物学的一个中心教条相对化。在此之前，遗传密码所包含的信息被认为只能从DNA流向RNA，再从RNA流向蛋白质，但Fire和Craig的工作揭示了双链RNA可以阻止这种流动。信使RNA被RNA干扰破坏，RNA干扰使特定基因沉默而不改变DNA序列，这表明RNA也可以在基因组中发挥调节功能。尽管人类基因组由大约3万个基因组成，但每个细胞中用于合成蛋白质的基因却很少。其中很大一部分发挥调控作用，影响其他基因的表达。

平衡就是一切

“我们想了解这个过程是如何干扰与衰老相关的重要生理功能的。在秀丽隐杆线虫中，细胞间的RNA转移涉及被称为系统性RNA干扰缺陷(SID)基因[负责RNA吸收和输出的不同阶段]。我们观察到，在衰老过程中，特定组织中与该途径相关的基因表达模式发生了变化。例如，编码蛋白质SID-1(细胞摄取RNA的基础)的信使RNA在一些组织中增加，在另一些组织中减少。”

为了进一步了解RNA在组织间信号传导中的作用，研究人员进行了实验，在实验中，他们操纵了秀丽隐杆线虫特定组织(如神经元、肠道和肌肉细胞)中SID-1蛋白的表达，以改变其功能。

“我们发现，没有SID-1功能的突变体和野生型线虫一样健康，而肠道、肌肉或神经元中SID-1的过度表达会缩短相关线虫的寿命。我们还发现，寿命缩短与RNA转运途径中其他蛋白质的过度表达有关，比如SID-2和SID-5。”

这种失调可能存在于RNA向组织的分布中。他说:“为了失调线虫体内的RNA分布，我们增加了特定组织(肠道、肌肉和神经元)中SID-1的表达，发现将其引导到特定器官会导致寿命缩短。”

“我们还表明，这种RNA转移的不平衡导致了产生microrna(具有调节功能的小块非编码RNA)途径的功能丧失。这就好像大量的rna被运送到这些组织中，形成了一种竞争，在竞争中，微小rna的产生是输家。之前的研究已经表明，microRNA生产功能的丧失会导致寿命的缩短。”

UNICAMP小组还研究了外源性RNA转移(在外部环境和生物体之间)。与之前的实验一样，寿命的缩短与SID-2的过度表达有关，SID-2介导肠道中RNA的吸收，而线虫以细菌为食并最终进入其肠道微生物群的过量RNA产生也与此有关。

Mori说:“我们认为线虫可能使用外源性RNA来监测环境中的微生物，但是当过量的RNA被它们的组织吸收时，可能会产生负面影响。”“当我们迫使实验室中的细菌表达更多的双链RNA时，线虫的寿命缩短了。过多的RNA转移会干扰体内平衡和内源性RNA的产生，加速衰老过程。”