发现肿瘤免疫治疗新靶点，附属仁济医院桂俊团队与合作者发表系列研究成果

　　

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心、肿瘤系统医学全国重点实验室桂俊团队分别在国际权威期刊《Cell Metabolism》(IF=29)以及《Advanced Science》(IF=15.1)发表系列研究论文。两项研究揭示了肿瘤免疫治疗新靶点，为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供了新思路。

《Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+T cells》一文发表在《Cell Metabolism》上，该研究揭示了内分泌因子FGF21是肿瘤免疫治疗新靶点。

研究发现，在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞会分泌各种肿瘤分泌因子，通过细胞间通讯改造周围微环境，逐步“腐化”肿瘤微环境形成有利于自身增殖的免疫抑制状态。研究人员通过使用Proteome Profiler 固相抗体芯片对肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞的分泌蛋白因子进行高通量分析，筛选到成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）是共同高表达的分泌因子之一。研究人员发现FGF21在多种肿瘤细胞中异常高表达，其表达水平与肠癌等肿瘤患者的预后呈显著负相关。随后通过系列动物和细胞实验证实FGF21是通过改变TME，尤其是适应性免疫应答促进肿瘤的进展，并直接抑制CD8+T细胞的杀伤性功能。

分子机制研究发现肿瘤细胞分泌的FGF21通过与活化的CD8+T细胞上FGFR1-KLB受体复合物结合，导致AKT-mTORC1-SREBP1信号通路持续性激活，致使胆固醇合成过量，诱导了CD8+T细胞功能耗竭。研究人员使用FGF21中和抗体阻断其增强信号，发现可显著恢复CD8+T细胞功能，抑制肿瘤生长，并且FGF21中和抗体与PD-1抗体联合使用呈现出非常显著的协同治疗效果。此外，注射FGF21中和抗体并不影响WT荷瘤小鼠体重、血糖、血脂等正常生理代谢，提示FGF21是一个安全有效的潜在免疫治疗靶点。基于该项研究，桂俊研究团队已经申请了1项国家发明专利《FGF21作为肿瘤免疫治疗靶点在制备筛选抗肿瘤药物中的应用》。

上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊研究员、苏州大学生物医学研究院温振科教授、南昌大学第二附属医院宗振副教授为该论文共同通讯作者。仁济医院桂俊课题组的两位博士研究生胡策桂和乔文为本文共同第一作者。

桂俊团队的另一篇研究《A Single-Atom Manganese Nanozyme Mn-N/C Promotes Anti-Tumor Immune Response via Eliciting Type I Interferon Signaling》发表于《Advanced Science》，则揭示了单原子锰（Mn）-N/C纳米酶诱导I型干扰素信号促进抗肿瘤免疫反应。

肿瘤免疫治疗是近年来癌症研究的热点，然而由于肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）整体呈免疫抑制状态，限制了免疫疗法的治疗效果，临床中仅有部分患者能够从免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗中获益。因此为了增强ICIs疗效，开发新的联合治疗方法十分必要。

大量研究证实TME本身呈现弱酸性，并富含过氧化氢（H2O2），为了利用TME的这些特性引发肿瘤细胞线粒体氧化应激，桂俊团队联合分子医学院杨宇团队以及哈佛大学医学院杨丹丹团队合作设计合成了一种具有高效类过氧化物酶活性的新型单原子锰纳米酶（Mn-N/C），Mn-N/C显著促进ROS生成，致使肿瘤细胞免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），促进胞质DNA释放，同时Mn-N/C还可以解离出Mn2+，与胞质DNA协同激活cGAS-STING信号通路，刺激I型干扰素产生，促进树突状细胞交叉抗原递呈，增强CD8+T细胞免疫应答，Mn-N/C与PD-L1抗体表现出良好的协同治疗效果，为肿瘤免疫治疗提供新的策略。

仁济医院桂俊研究员、分子医学研究院杨宇研究员以及哈佛医学院恒大免疫学疾病中心的杨丹丹研究员为该文的共同通讯作者，桂俊课题组的乔文博士以及杨宇课题组的陈静奇博士后为本文共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.005

https://doi.org/10.1002/advs.202305979

作者：

仁济医院

供稿单位：

仁济医院