Nature子刊：线粒体DNA怎么跑出了线粒体？

索尔克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员发现了一种mtDNA渗漏的新机制。当这种情况发生时，mtDNA会被标记为外源DNA，并激活促进炎症的细胞通路，以清除细胞中的病毒等病原体。

　　

众所周知，线粒体有自己的DNA（mtDNA），这是一套完全独立于细胞核DNA的遗传指令，编码氧化磷酸化系统的重要元件。当mtDNA停留在线粒体内部时，它能够维持线粒体和细胞健康，但当它去到不适合的地方时，就会引发免疫反应，促进炎症产生。

近日，索尔克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员发现了一种mtDNA渗漏的新机制。当这种情况发生时，mtDNA会被标记为外源DNA，并激活促进炎症的细胞通路，以便清除细胞中的病毒等病原体。

这项研究成果于2月8日发表在《Nature Cell Biology》杂志上。它呈现了一个治疗靶点，有望在病毒感染及其他致病状态下防止mtDNA介导的炎症。

共同通讯作者、索尔克生物研究所的Gerald Shadel教授指出：“我们知道mtDNA会逃离线粒体，但如何逃离尚不清楚。利用成像和细胞生物学方法，我们能够追踪到mtDNA跑出线粒体的具体步骤，现在我们可以尝试针对这些步骤采取干预措施，希望能够预防由此引发的炎症。”

在面对损伤和感染时，人类的固有免疫系统会立即作出反应。尽管固有免疫应答是抵御病毒的第一道防线，但它也会对人体产生的类似病原体的分子作出反应，包括位置不对的mtDNA。这种应答会导致慢性炎症，并引发人类疾病和衰老。

科学家们一直在努力揭示mtDNA如何离开线粒体，并引发固有免疫应答，但之前发现的通路并不适用于研究团队正在探索的mtDNA应激条件。因此，他们转而采用先进的成像技术来收集线索，以了解这些线粒体在何时何地出了问题。

研究人员发现，mtDNA在复制过程中出现故障，导致包含mtDNA的蛋白质块（称为类核）堆积在线粒体内。在发现这一故障后，细胞开始清除阻碍复制的类核，将它们运输到内体，内体主要参与细胞内物质的分选、运输和降解。

当内体中堆满类核时，就会出现渗漏，导致mtDNA出现在细胞内。细胞将mtDNA标记为外源DNA（与病毒DNA的待遇一样），并启动感知DNA的cGAS-STING通路，引发炎症。

共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的助理教授Uri Manor表示：“利用先进的成像工具，我们发现了一种全新的mtDNA释放机制。我们迫切希望了解许多后续问题，比如细胞器之间的其他相互作用如何控制固有免疫通路，不同细胞类型如何释放mtDNA，以及我们如何针对这一新通路来减少疾病和衰老过程中的炎症。”

研究人员希望绘制出更详细的图谱，包括启动这一通路需要哪些生物条件，以及它对人类健康可能会有哪些下游影响。他们还有望利用这一通路实现治疗上的创新，因为它代表了减少炎症的新靶点。