肺癌通过劫持免疫细胞的新陈代谢来促进自身的生长

【字体: 时间:2024年02月10日 来源:AAAS

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  索尔克大学的科学家与耶鲁大学合作,在肺微环境中发现了一种新的自我延续的癌症机制,其中egfr驱动的肺腺癌细胞利用肺内巨噬细胞,重塑它们,为癌细胞提供营养物质,如胆固醇,并刺激肿瘤生长。他们的发现为破坏这种肿瘤细胞-巨噬细胞关系的肺腺癌干预提供了新的灵感,并表明如果与他汀类药物配对,现有的EGFR抑制剂治疗可能更成功。

  

肺腺癌是美国最常见的肺癌,也是大多数癌症相关死亡的原因。肺腺癌的发生有几种途径,其中之一是表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的突变。未突变的EGFR有助于细胞对损伤的反应生长,但突变的EGFR促进失控的生长,可能转变为癌症。现代免疫疗法对EGFR驱动的肺腺癌不起作用,虽然有一些药物可以治疗这种癌症,但患者通常在几年内就会对它们产生耐药性。治疗工具箱中的这一空白激发了索尔克研究所的研究人员探索癌症生长途径中的薄弱环节。

研究小组发现,EGFR驱动的肺腺癌劫持了一种称为巨噬细胞的专门的肺驻留免疫细胞群,巨噬细胞被设计用来处理患病和受损的细胞,并维持肺泡周围保护性脂质(脂肪)的微妙平衡,这对呼吸至关重要。肺癌细胞将巨噬细胞拉入肿瘤微环境,改变其脂质代谢,使其成为癌症燃料供应商。新激活的肿瘤细胞随后刺激巨噬细胞进一步增殖以提供更多的燃料——一种新的自我延续的癌症机制。

该研究结果发表在2024年1月25日的《癌症发现》杂志上,为破坏这种肿瘤细胞-巨噬细胞关系的肺腺癌干预提供了新的灵感。研究人员建议,使用EGFR抑制剂与他汀类药物(一种通常用于降低胆固醇水平的药物)配合使用可能会更成功。

“我们发现了一种新颖的方式,肺癌细胞操纵它们周围的局部环境和其他细胞类型来促进它们自己的生长。在这种情况下,肿瘤细胞利用肺内巨噬细胞-重塑它们为癌细胞提供营养,如胆固醇,并刺激肿瘤生长,这项工作的一个令人兴奋的启示是,只要在患者的治疗计划中添加他汀类药物(一种已经广泛使用的药物),就可以改善肺癌的治疗。”资深和共同通讯作者Susan Kaech教授说。

肺依靠一种叫做肺泡的小球茎,它随着我们的呼吸而扩张和收缩,以促进空气和血液之间的氧气和二氧化碳交换。肺泡对人类生存至关重要,其健康依赖于由肺泡细胞创造并由巨噬细胞维持的富含脂质的环境。脂质,如胆固醇,是一种脂肪化合物,通过帮助细胞运动、储存能量和吸收维生素来支持身体功能。

当肿瘤细胞开始利用这些脂质来帮助自己生长时,肺内巨噬细胞维持脂质平衡的这种独特能力变得更加复杂。更好地了解巨噬细胞调节其代谢和脂质产生的机制可以帮助我们了解肿瘤细胞如何自私地操纵这些机制来帮助自己。

“肿瘤细胞分泌更多的生长因子,称为gmcsf(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子),然后导致巨噬细胞与它们一起生长,改变它们的代谢,导致肿瘤细胞用来增强自身的过量脂质。癌细胞有效地劫持了巨噬细胞维持肺部健康脂质的正常过程,从而为自己提供能量。”

“不仅肿瘤细胞在代谢上对巨噬细胞进行了重新编程,它们还引发了一个反馈循环,鼓励肿瘤细胞自身达到最佳代谢状态”。

当egfr驱动的肺腺癌细胞分泌GM-CSF时,它刺激了巨噬细胞中称为PPARγ(过氧化物酶体增殖激活受体γ)的基因,该基因启动了巨噬细胞的代谢重编程和随后的脂质分泌。除了利用这些巨噬细胞调控的脂质生长外,肿瘤细胞还利用这些脂质为egfr驱动的持续激活提供动力,从而帮助癌症生长。

Kaech预测,破坏这个循环可能是一种新的干预措施,可以减缓egfr驱动的癌症生长。研究人员还不确定,像胆固醇这样的脂质是如何向肿瘤细胞输送EGFR致癌途径的。

“我们的研究结果揭示了免疫治疗抵抗性egfr驱动的肺腺癌的新的治疗可能性,”索尔克大学丹尼尔和玛蒂娜刘易斯主席兼教授、共同通讯作者克里斯蒂安·Metallo说。“我们已经确定了巨噬细胞和肺泡之间的关键代谢关系,肿瘤细胞利用它来支持癌症的代谢需求,现在我们只需要破坏这种利用。”

在未来的临床试验中,研究人员建议将PPARy抑制剂(可以破坏巨噬细胞劫持)与他汀类药物(可以限制可用胆固醇)以及目前使用的EGFR抑制剂结合使用。他们也很好奇类似的免疫劫持是否发生在身体周围的其他肿瘤微环境中,这表明这些结果可能会促使其他癌症类型和免疫细胞的进一步发现。



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