科学家发现，一种与神经退行性疾病相关的蛋白质也与儿童脑癌有关

一项研究发现，在髓母细胞瘤(儿童中最常见和侵袭性的脑肿瘤之一)中，蛋白质VAPB与肿瘤细胞增殖之间存在联系。

　　

由于与神经退行性疾病(如肌萎缩性侧索硬化症(ALS))相关而被广泛研究的一种蛋白质也与髓母细胞瘤(一种中枢神经系统癌症)有关。髓母细胞瘤是儿童中最常见和侵袭性的脑肿瘤之一，起源于早期神经发育期间未分化的细胞。

由一组巴西科学家领导的一项研究已经在体外和体内表明，基因VAPB与这些肿瘤中的细胞增殖有关。关于这项研究的一篇文章发表在《科学报告》杂志上。

这一发现指出了一种潜在的严重程度标志，并在更多的研究之后，成为未来的治疗目标。髓母细胞瘤目前的治疗方法包括手术切除肿瘤、放射治疗和/或化疗，这两种治疗方法都具有侵袭性，并可能导致长期的脑损伤。

VAPB代表囊泡相关膜蛋白相关蛋白B/C。囊泡相关膜蛋白(VAMPs)是一个在细胞过程中起关键作用的蛋白家族，特别是脂质代谢和细胞内运输。它们在所有类型的细胞中都有表达，但在神经元中尤为突出。

在这项研究中，髓母细胞瘤中VAPB基因的高表达与患者生存率的降低相关。肿瘤细胞的增殖需要这种蛋白质，而这种蛋白质的增加会使疾病更具侵袭性。另一方面，使用CRISPR/Cas9基因编辑使VAPB失活(敲除)延缓了细胞周期的进展。

“这些发现为理解神经系统疾病的分子基础提供了新的方向。这项研究的主要新颖之处在于这种与神经退行性变和肿瘤发展相关的蛋白质之间的联系。先前的研究表明，它在乳腺癌中表达，但迄今为止没有任何证据表明它与中枢神经系统癌症有关，”圣保罗大学生物科学研究所(IB-USP)教授Oswaldo Keith Okamoto说。

冈本与荷兰格罗宁根大学欧洲衰老生物学研究所教授弗洛里斯·福伊杰(Floris Foijer)共同撰写了这篇文章。他也是第一作者Amanda Faria Assoni博士研究期间的论文指导老师之一，该论文由FAPESP资助。

这项研究是在人类干细胞和基因组研究中心(HUG-CELL)进行的，该中心是由FAPESP资助的研究、创新和传播中心(RIDCs)之一。HUG-CELL由ibp - usp教授Mayana Zatz领导，她也是这篇文章的合著者。

这种蛋白的表达在ALS中减少，这种减少会导致变性。另一方面，我们发现髓母细胞瘤中VAPB的高表达与患者生存率降低相关，当我们去除肿瘤细胞中该蛋白的表达时，细胞周期减慢，但细胞并未死亡。我们迈出了第一步，确定了一些因缺乏VAPB而改变的途径，但现在我们需要更好地了解哪些途径是最重要的，”Assoni告诉Agência FAPESP。

巴西髓母细胞瘤的统计数据很少，但专家估计，大约三分之一的病例没有治愈。根据美国国家癌症研究所(INCA)的数据，中枢神经系统肿瘤占儿童癌症的20%，主要影响5岁或以下的儿童。根据INCA的报告“Estimativa 2023: incidência de cncer no Brasil”，在巴西总人口中，预计在2023-25年期间，中枢神经系统癌症的新病例平均每年为11,490例:男性为6,110例，女性为5,380例，相当于每10万名男性发病率为5.8例，每10万名女性发病率为4.85例。在世界范围内，中枢神经系统癌症病例每年约为31万例(占所有癌症病例的1.6%)。

先进的技术

在这项研究中，研究人员使用了肿瘤球体，三维癌细胞培养模型来模拟体内环境。研究中使用的球体来源于成神经管细胞瘤细胞系，包括他们最近从患者肿瘤样本中发展出来的细胞系。对照是来源于人诱导多能干细胞(hiPSCs)系的神经祖细胞。

研究人员利用RNA测序和CRISPR基因组工程技术产生了不含VAPB的细胞系。在小鼠身上进行了体内试验，但该研究还分析了632名髓母细胞瘤患者的临床数据，特别是与基因表达和存活率相关的数据，这些数据可从一个科学数据库中获得。

“尽管VAPB通常与癌症无关，但我们在VAPB敲除细胞的肿瘤中发现了几种经典研究途径的改变。所讨论的细胞机制是经过充分测试的，并被广泛用作攻击性的标志。在我看来，这一发现将刺激对其他蛋白质的研究，因为它们与目前尚不存在理想治疗方法的癌症类型有关”。

冈本(Okamoto)领导的一项早期研究使用实验室培养的细胞系，并于2020年发表在《大脑研究》(Brain Research)杂志上，发现了包括OCT4蛋白在内的分子，它们有可能成为成神经管细胞瘤的生物标志物。

“许多研究人员在世界范围内研究癌症，但中枢神经系统肿瘤的研究较少，因为它们比其他癌症更罕见。然而，它们与高死亡率有关，没有新的治疗方法，从临床角度来看很重要。任何关于中枢神经系统肿瘤知识的进步对病人和他们的家人都是非常有价值的。”

患者家属于2021年成立了髓母细胞瘤倡议，为美国、加拿大和德国的13个研究实验室筹集资金，被称为Cure Group 4 Consortium。一篇由联盟成员共同撰写的文章发表在《自然》杂志上，描述了一项突破性的发现，该发现追踪了髓母细胞瘤在一种特定类型细胞发育过程中的起源。