Science Signaling发现了与神经元死亡、线粒体运输有关的分子机制

　　

人脑是一个器官，它消耗了人体所需能量的20%到25%。这种对神经元功能的高能量需求取决于每个神经元中线粒体的运输和精确分布，线粒体是产生能量的细胞器。现在，发表在《科学信号》(Science Signaling)杂志上的一项研究首次发现了一种调节神经元内线粒体运输和神经元死亡的分子复合物。这种复合物只存在于最进化的哺乳动物中，它的发现可能有助于找到新的治疗靶点，以治疗神经退行性疾病，如帕金森氏症、神经肌肉疾病，甚至某些类型的肿瘤。

这项研究是在动物模型和细胞培养上进行的，由巴塞罗那大学和巴塞罗那大学神经科学研究所(UBneuro)以及神经退行性疾病生物医学研究网络中心(CIBERNED)的Eduardo Soriano教授以及西班牙国家研究委员会(CSIC)和巴塞罗那分子生物学研究所(ibnb -CSIC)成员Anna María Aragay研究员领导。

这篇文章的第一作者是Ismael Izquierdo-Villalba (ibm - csic)、Serena Mirra和Yasmina Manso (UB-CIBERNED)，多诺斯蒂亚大学医院的Adolfo López de Munain、巴塞罗那自治大学(UAB)的Xavier Navarro。

为神经元功能提供能量

“在神经元中，线粒体的运输过程是决定性的，因为这些细胞器必须沿着所有的轴突和树突(神经元的延伸)存在，为神经传递和神经元功能提供能量，这些过程需要大量的能量。“这种巨大的消耗取决于神经元内线粒体的特定和精确分布，”索里亚诺说，他是这项研究的联合主任，也是UB生物学院细胞生物学、生理学和免疫学系的成员。

研究表明，Alex3/Gαq线粒体复合体与线粒体机制相互作用，沿神经元轴突和树突分布和运输这些细胞器。这一过程取决于Gq蛋白与Alex3线粒体蛋白的相互作用。

“我们首次发现，Alex3/Gαq不仅对转运和线粒体功能至关重要，而且对神经元生理、运动控制和神经元活力也至关重要。如果这个系统失活——例如，在中枢神经系统中缺乏Alex3蛋白的老鼠身上——线粒体运输就会减少，树突和轴突的分支就会减少，这就会导致运动缺陷，甚至神经元死亡，”该研究的联合主任Aragay说。

该研究的作者此前曾在其他文章中描述过Alex3和Gαq蛋白调节线粒体运输。然而，他们不知道这些是如何相互作用的，也不知道哪些分子机制参与了这个过程。

根据这项研究，Alex3/Gαq线粒体复合体的相互作用是通过G蛋白偶联受体(GPCR)调节的。这些受体有许多分子-神经递质，激素，大麻素等-在生物体中具有不同的功能。

“gpcr的激活不仅改变了线粒体的分布，而且改变了它的功能，作为一个显著的影响，神经元的生长和生存能力。我们的研究表明，一般来说，这些与这些受体相互作用的分子可以通过GPCR调节线粒体生物学的几个方面。”专家指出。

控制受体来对抗人类疾病

虽然其作用机制尚不清楚，但似乎Alex3蛋白发挥的不同功能可能与许多病理有关。例如，Alex3基因的缺失——DNA片段的丢失——似乎促进了某些肿瘤(上皮性癌症)的发展。在其他情况下，其表达的缺失或抑制对某些肿瘤(肝癌)具有保护作用。

除了与癌症有关外，Alex3蛋白的一些基因变异及其基因家族还与神经退行性疾病(尤其是帕金森病)、睡眠呼吸暂停和代谢性疾病有关。

“在数千个人类基因组的数据库中尚未发现失活突变，这一事实表明Alex3基因具有相关功能。该研究的合著者、UB生物医学研究所(IBUB)和罕见病网络生物医学研究中心(CIBERER)遗传学、微生物学和统计学部门成员Gemma Marfany教授说:“它在生物体中不可能完全丧失，它将被发现为肿瘤中的体细胞突变。”

“此外，人类编码Gαq基因的突变会导致运动障碍、认知缺陷、智力残疾和癫痫”，Aragay指出。作者强调，这些数据显示了识别的复合物与神经元功能的相关性。

“能够通过GPCR受体从细胞外控制线粒体生物学是一个很大的优势。目前，许多特定分子激活或抑制这些受体，因此在这些细胞器缺陷的疾病(例如线粒体或神经肌肉疾病)或代谢抑制具有积极治疗作用的病理(例如癌症)中，探索控制线粒体定位和生物学的可能性是很重要的。”