张春立课题组发现一种可延长ALS小鼠模型寿命的新化合物

　　

德克萨斯大学西南分校分子生物学教授张春立博士课题组确定了一种实验性分子化合物，可以提高肌萎缩侧索硬化症(致命的神经退行性疾病)的细胞模型和小鼠模型的存活率。他们的研究结果发表在《 Cell Death & Disease》杂志上，为ALS的潜在治疗发展提供了希望，目前尚无有效的治疗方法。

“这项研究将通过为未来的研究提供一种领先的化合物和信号通路，显著推进ALS领域的发展，”研究负责人张春立博士说，他是UT西南大学生物医学研究的分子生物学教授和W.W. Caruth博士。张博士也是悉尼大学Peter O 'Donnell脑研究所的研究员。

肌萎缩性侧索硬化症，也被称为Lou Gehrig 's病，影响着全球数十万人。ALS发病于中年，随着时间的推移会杀死运动神经元，逐渐剥夺患者行走、说话、吞咽和呼吸的能力。张博士解释说，诊断后的预期寿命是2到5年，尽管几十年的研究并没有改变。

为了寻找可能延长ALS患者生命的潜在疗法，张博士和他的同事们在ALS细胞模型上测试了药物库中的化合物。由于不可能直接从ALS患者身上采集运动神经元样本，以前的研究主要使用来自多能干细胞的神经元。然而，张博士说，这些神经元被重置到胚胎阶段，失去了与年龄相关的变化。

在这项新研究中，研究人员使用了一种不同的方法，将ALS患者的皮肤细胞转化为带有衰老痕迹的运动神经元，提供了一个更真实的模型。在给这些细胞注入大约2000种化合物后，研究人员发现了一种很有前景的化合物，他们将其命名为Hit3。这种化合物逆转了一些细胞与ALS相关的形态学变化，使它们生长出更大的细胞体，在其延伸中发展出更复杂的分支，与肌肉细胞形成更多的连接，并且比未接受Hit3的细胞寿命更长。

仔细观察发现，Hit3作用于一种叫做MAP4Ks的细胞蛋白，这种蛋白在细胞对压力的反应中起着关键作用。一旦被激活，MAP4Ks就会调控一系列参与这一作用的其他蛋白质，这一分子途径似乎对决定运动神经元的存活或死亡至关重要，并与ALS和其他神经退行性疾病有关。

为了确定控制这一途径对ALS动物模型的影响，研究人员给SOD1基因突变的小鼠注射了一种与Hit3相关的化合物MAP4Ki。SOD1基因被认为是ALS最具侵袭性的形式。没有接受这种化合物的鼠运动神经元急剧减少，平均死亡时间为129天。然而，接受MAP4Ki治疗的小鼠维持了更多的运动神经元，寿命延长了10天。

张博士说:“尽管MAP4Ki只延长了一小段时间的生存期，但我们的研究结果表明，阻断MAP4K途径的治疗方法有一天可能会在治疗上有用。”

因为MAP4Ki还没有经过优化用于制药——它降解很快，不能穿过血脑屏障，限制了它的吸收——这种化合物有很大的空间可以通过化学操作来提高它的活性。此外，他指出，由于靶向MAP4K通路已经显示出前景，研究人员最终可以开发出其他旨在更成功地影响该通路的药物。希望这有可能延长ALS患者的寿命。

Screens in aging-relevant human ALS-motor neurons identify MAP4Ks as therapeutic targets for the disease