《PNAS》一段“僵尸”病毒片段引发COVID-19严重症状

科学家发现，SARS-CoV-2片段可以模拟免疫系统的组成部分，引起严重的炎症。这项研究为治疗COVID-19和了解未来冠状病毒的大流行潜力提供了新的见解。

　　

即使在病毒本身被摧毁后，“僵尸”病毒的碎片仍会继续引起炎症。

COVID-19大流行仍有许多悬而未决的问题。例如，是什么导致导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2在一些患者中表现出严重症状，而其他冠状病毒通常症状较轻?此外，在病毒从个体体内被清除后很长时间内，不寻常症状持续存在的潜在原因是什么?

世界现在可能有了答案的开端。在最近发表在《PNAS》上的一项研究中，一个由加州大学洛杉矶分校领导的多学科研究小组探索了COVID-19使免疫系统(对维持人类生命至关重要)对抗身体本身的一种方式，其结果可能是致命的。

研究作者使用他们开发的人工智能系统扫描了SARS-CoV-2产生的整个蛋白质集合，然后进行了一系列详尽的验证实验。科学家们发现，在SARS-CoV-2病毒被分解后产生的某些病毒蛋白片段，可以模仿人体放大免疫信号机制的一个关键组成部分。他们的发现表明，一些最严重的COVID-19结果可能是由这些片段过度刺激免疫系统造成的，从而在细胞因子风暴和致命的血液凝固等广泛不同的情况下引起猖獗的炎症。

研究方法及结果

该研究由通讯作者Gerard Wong领导，他是加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院、加州大学洛杉矶分校化学与生物化学系、微生物学、免疫学和分子遗传学的生物工程学教授。

“我们的发现偏离了病毒感染的标准图景，”Wong说，他也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所的成员。“教科书告诉我们，在病毒被摧毁后，患病的宿主‘获胜’，不同的病毒片段可以用来训练免疫系统，以备将来识别。COVID-19提醒我们，事情并没有这么简单。相比之下，如果人们假设食物被消化成它的分子成分后，它对身体的影响就结束了，这将是非常自由的;我就不用担心我刚吃的半打果冻甜甜圈了。然而，这种简单的图景是不正确的。”

研究小组发现，SARS-CoV-2片段可以模仿先天免疫肽，这是一类放大信号以激活人体自然防御的免疫分子。肽是像蛋白质一样的氨基酸链，只是更短。这些免疫肽可以自发地与双链RNA组合成新的结构，双链RNA是一种特殊形式的分子，对从DNA中构建蛋白质至关重要，通常在病毒感染中发现或由垂死细胞释放。

由此产生的免疫肽和双链RNA的杂交复合体启动了触发免疫反应的连锁反应。

除了人工智能分析，研究人员还使用了最先进的方法来阐明纳米级生物结构，并进行了基于细胞和动物的实验。与引起普通感冒的相对无害的冠状病毒相比，研究小组发现，SARS-CoV-2含有更多可以更好地模拟人类免疫肽的片段组合。与此一致的是，对多种细胞类型进行的其他实验都一致表明，与普通感冒冠状病毒相比，SARS-CoV-2冠状病毒的片段会引发放大的炎症反应。同样，对小鼠的实验表明，SARS-CoV-2的片段会导致巨大的免疫反应，尤其是在肺部。

这一发现可能会影响对COVID-19的治疗，以及识别和监测未来能够引起大流行的冠状病毒的努力。

Wong说:“我们也许能够研究今年冠状病毒毒株的蛋白质组成，并弄清楚它们是否有可能成为大流行病毒，还是只会引起普通感冒。”

研究的意义

Wong和他的同事专注于三个SARS-CoV-2片段。他们使用一种称为同步加速器x射线衍射的技术来分析详细的分子结构，他们发现，像先天免疫肽一样，SARS-CoV-2片段可以将双链RNA组织成刺激免疫系统的结构。

Wong说:“我们发现，被摧毁的病毒的各种形式的碎片可以重新组装成这些具有生物活性的‘僵尸’复合体。有趣的是，被病毒片段模仿的人类肽与类风湿性关节炎、牛皮癣和狼疮有关，而COVID-19的不同方面让人想起这些自身免疫性疾病。”

科学家们还测量了在细胞水平上表达的整套基因。通过与国际管理的数据库进行比较，研究小组发现，暴露于SARS-CoV-2“僵尸”复合物的细胞的基因表达谱与COVID-19本身的基因表达谱非常相似。

“基因表达结果令人惊讶的是，在我们的实验中没有使用主动感染，”Wong说。“我们甚至没有使用整个病毒，而只是使用了其中的0.2%或0.3%，但我们发现了这种令人难以置信的一致性，这是非常有启发性的。”

这些发现可能解释了COVID-19感染的一些特点。

例如，SARS-CoV-2的片段会导致过度炎症，这可以帮助解释为什么一些看似健康的人会患上严重的COVID-19。正常情况下，健康个体之间的酶活性差异很大，其水平相差可达10倍。最终是酶负责将病毒颗粒切割成越来越小的碎片。

有证据表明，SARS-CoV-2片段的持续存在可能会导致疾病，这也强化了有关哪些治疗方法可能有希望的新线索。

Wong说:“我们的研究结果表明，我们可以通过抑制某些酶或增强其他酶来控制COVID-19。人们甚至可以想象一种基于模仿的策略，通过使用看起来足够像这些病毒片段的生物非活性诱饵来竞争双链RNA，但形成不会激活免疫系统的复合物。”

已知在其他病毒感染中也存在残余病毒片段，但其生物学活性尚未得到系统研究。

参考文献:“Viral afterlife: SARS-CoV-2 as a reservoir of immunomimetic peptides that reassemble into proinflammatory supramolecular complexes” by Yue Zhang, Vanthana Bharathi, Tatsuya Dokoshi, Jaime de Anda, Lauryn Tumey Ursery, Nikhil N. Kulkarni, Yoshiyuki Nakamura, Jonathan Chen, Elizabeth W. C. Luo, Lamei Wang, Hua Xu, Alison Coady, Raymond Zurich, Michelle W. Lee, Tsutomu Matsui, HongKyu Lee, Liana C. Chan, Athena A. Schepmoes, Mary S. Lipton, Rui Zhao, Joshua N. Adkins, Geremy C. Clair, Lance R. Thurlow, Jonathan C. Schisler, Matthew C. Wolfgang, Robert S. Hagan, Michael R. Yeaman, Thomas M. Weiss, Xinhua Chen, Melody M. H. Li, Victor Nizet, Silvio Antoniak, Nigel Mackman, Richard L. Gallo and Gerard C. L. Wong, 2 February 2024, Proceedings of the National Academy of Sciences.