Science子刊：病毒感染后如何彻底修复肺损伤？

流感和COVID-19等呼吸道疾病会引发炎症反应，对肺部造成长期损害，而且很难治疗。现在，由兽医学院的Andrew Vaughan领导的研究人员通过脂质纳米颗粒传递mRNA的技术，能够极大地增强肺部受损血管的修复模式，从而提高氧饱和度。

　　

在人体中，肺和它们的血管系统可以被比作一座拥有复杂管道系统的建筑物。肺的血管是输送血液和营养物质、输送氧气和清除二氧化碳的重要管道。就像管道生锈或堵塞、破坏正常水流一样，呼吸道病毒(如SARS-CoV-2或流感)的损害也会干扰这种“管道系统”。

在最近的一项研究中，研究人员观察了血管内皮细胞在肺修复中的关键作用。他们的研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上，由宾夕法尼亚大学兽医学院的Andrew Vaughan领导，研究表明，通过脂质纳米颗粒(LNPs)输送血管内皮生长因子α (VEGFA)的技术，他们能够极大地增强这些受损血管的修复模式，就像水管工修补破裂管道的部分并添加新的管道一样。

宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学助理教授Vaughan说:“虽然我们的实验室和其他实验室以前已经表明，内皮细胞是流感等病毒感染后修复肺部的无名英雄之一，但这一发现告诉了我们更多关于这个故事的信息，并揭示了起作用的分子机制。在这里，我们已经确定并分离了修复组织的途径，将mRNA传递给内皮细胞，从而观察到受损组织的恢复增强。这些发现暗示了一种更有效的方法来促进COVID-19等疾病后的肺部恢复。”

他们发现VEGFA参与了这种恢复，同时他们使用单细胞RNA测序来确定转化生长因子β受体2 (TGFBR2)是主要的信号通路。研究人员发现，当TGFBR2缺失时，它会阻止VEGFA的激活。这种信号的缺乏使血管细胞繁殖和自我更新的能力下降，而这对于肺部微小气囊中氧气和二氧化碳的交换至关重要。

“我们知道这两种途径之间存在联系，但这促使我们看看将VEGFA mRNA传递到内皮细胞是否可以改善疾病相关损伤后的肺恢复，”第一作者、Vaughan实验室的博士后研究员Gan Zhao说。

Vaughan实验室随后联系了工程与应用科学学院的Michael Mitchell，他的实验室专门研究LNPs，看看这种mRNA货物的运送是否可行。

LNPs对于疫苗递送非常有用，并且已被证明是非常有效的遗传信息递送工具。但这里的挑战是让LNPs进入血液而不进入肝脏，因为肝脏的多孔结构有利于物质从血液进入肝细胞进行过滤，所以LNPs倾向于聚集在肝脏，”Mitchell说，他是宾夕法尼亚大学工程学院生物工程副教授，也是该论文的合著者。“因此，我们必须设计一种专门针对肺部内皮细胞的方法。”

Mitchell实验室的博士后研究员、该论文的第一作者之一Lulu Xue解释说，他们设计了LNP，使其对肺内皮细胞具有亲和力，这被称为肝外输送，超越肝脏。

“我们已经在文献中看到证据表明这是可行的，但我们所看到的系统是由带正电的脂质组成的，毒性太大，”Xue说。“这使我开发出一种可电离的脂质，当它进入血液时不带正电荷，但当它到达内皮细胞时带电荷，从而释放mRNA。”

他们的LNPs被证明可以有效地将VEGFA输送到内皮细胞中，因此研究人员在他们的动物模型中看到了血管恢复的显著改善。在动物模型中，研究人员发现氧气水平有所改善，在一些动物模型中，治疗帮助它们比对照组更好地恢复了体重。这些接受治疗的小鼠肺部炎症也较少，肺液中某些标志物的水平较低，肺部损伤和疤痕较少，血管更健康。

Vaughan说:“尽管我们希望得到这个结果，但看到这一切是多么有效、安全、高效，我们真的很兴奋，所以我们期待着在肺中的其他细胞类型中测试这个传递平台，评估TGFB信号在其他损伤环境中是否重要，包括肺气肿和COPD等慢性疾病。随着这一概念验证得到很好的验证，我们确信我们将为治疗肺损伤的基于mrna的新策略铺平道路。”

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