没方向感的人有救了！长链非编码RNA可以激活小鼠空间学习能力

在新环境中激活的基因包括在发育过程中使用的基因。

　　

这篇报道主要讨论了长非编码RNA（lncRNA）在空间学习中的作用，以及研究团队如何利用这一发现来深入理解大脑工作的复杂机制。

对于人和动物来说，学习新环境的空间元素是很重要的。然而，这个过程在大脑中是如何发生的仍然知之甚少。长非编码RNA（lncRNA）在大脑中大量表达，尽管它们主要在发育过程中的作用被研究，但越来越多的证据表明它们在成年大脑中也有功能。

来自Weizmann科学研究所的一个团队在《Cell Reports》上发表的一篇论文中显示，一种名为Silc1的lncRNA调节了小鼠在不熟悉环境中的空间学习。解开这些复杂系统内部工作的原理可以帮助科学家理解神经疾病中学习信息的丧失是如何发生的。Rotem Perry研究神经元中的非编码RNA，并对神经发生感兴趣。他们决定尝试看看是否有任何在再生中重要的lncRNA。

该团队显示，Silc1的表达影响了神经元再生过程中Sox11的表达。Sox11是一个主要在胚胎发育的神经发生过程中研究的转录因子。为了进一步研究这种lncRNA的功能，团队查看了公开可用的RNA-seq数据集，发现Silc1和Sox11在海马体中高度表达。这使他们专注于研究与海马体相关的大脑功能。根据Ulitsky的说法，空间记忆的形成是大脑这一区域的关键功能。

该团队将一组小鼠安置在它们的常规笼子中，并将另一组小鼠放置在一个新奇的环境中，其中他们使用了一个Barnes迷宫，该迷宫由一个带有周边孔洞的圆形升降平台组成，其中一个孔洞连接到一个逃生隧道。他们使用荧光标记RNA的原位杂交方法在小鼠大脑的海马体中检测到了Silc1和Sox11。“这样，我们真的可以看到它的表达位置以及在新环境中的变化，”Perry说。

与通常饲养的小鼠相比，放置在新环境中的动物表达了更多的Sox11和Silc1。然后，研究人员通过删除Silc1来确定Silc1的表达是否驱动Sox11的表达。在成年小鼠中缺乏Silc1的情况下，当放置在新环境中时，这些Sox11靶标表达减少，这转化为Sox11蛋白产生的减少。“我们真的很惊讶地发现它表现得像一个立即早期基因，”Perry说。

接下来，研究人员调查了Silc1和Sox11在海马体中的作用。由于空间学习和短期记忆存储发生在海马体中，因此研究小组使用Morris水迷宫和Barnes迷宫在正常小鼠或Silc1缺陷小鼠中研究了这些参数。在Morris水迷宫中，小鼠在一个装有不透明水的容器中游泳，使用放置在容器周围的视觉线索来指导自己找到水下平台。与正常表达Silc1的小鼠相比，Silc1缺陷小鼠在各自迷宫中学习平台和逃生隧道的位置所需的时间更长。然而，到迷宫探测结束时，Silc1缺陷小鼠和正常小鼠的表现相当，这表明Silc1缺陷不会损害长期记忆。

“非常酷的是，长非编码受到新奇事物的调节——你有一个生理刺激，它如此特异地调节这个长非编码RNA，然后你还可以区分它影响的两种记忆类型：空间记忆，但不影响长期记忆，”乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）的翻译神经科学家Jeroen Pasterkamp说，他没有参与这项研究。

为了确定Silc1和Sox11的表达如何影响空间学习，该小组在小鼠中过表达了Sox11，进行了RNA测序，并鉴定了由Sox11激活的一组基因。其中许多在胚胎发育过程中也被上调。在缺乏Silc1的情况下，当动物被引入到一个新的环境中时，这些Sox11靶标不会表达。

在后续分析中，研究小组对正常小鼠和Silc1缺陷小鼠的海马体组织进行了单核RNA测序和基因本体论分析，以探索Sox11调节基因的功能。他们发现，这些基因中有许多与突触传递、轴突引导和树突定位等活动相对应。他们得出结论，Sox11在发育过程中用于神经发生的许多途径也被用于成人大脑的学习，此时它们通过Sox11的活动依赖于Silc1。

“我们看到，通常认为只在大脑生长和形成时才会发生的程序在记忆形成过程中被重新激活，”Ulitsky说。“但另一方面，我们看到激活这个程序的长非编码RNA实际上在胚胎中根本没有发现。”

总的来说，这段文本讨论了新的研究发现，即特定的长非编码RNA（lncRNA）在空间学习中发挥重要作用，并指出这一发现可能有助于我们深入理解大脑如何形成空间记忆以及神经疾病的发病机制。

References

• Perry RB-T, et al. Silc1 long noncoding RNA is an immediate-early gene promoting efficient memory formation. Cell Rep. 2023;42(10):113168

• Perry RB-T, et al. Regulation of neuroregeneration by long noncoding RNA. Molec Cell. 2018;72:553-567

• Tsang SM, et al. Regulatory roles for SOX11 in development, stem cells, and cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(1):3-11