RNA剪接调控的发现为骨病的研究提供了新的思路

破骨细胞是一种消化骨骼并帮助维持骨骼的细胞，它与许多骨骼和关节疾病有关，包括骨质疏松症和类风湿性关节炎。然而，破骨细胞分化是如何受到调控的尚不清楚。在最近的一项研究中，来自日本的科学家现在已经发现RNA结合蛋白Cpeb4通过调节特定信使RNA的剪接在破骨细胞分化中起关键作用。这些发现可能会导致新的诊断和治疗策略。

　　

在当今老龄化社会中，影响骨骼和关节的疾病变得越来越普遍。例如，仅在日本，就有超过1200万人患有骨质疏松症，这是一种严重削弱骨骼并使其脆弱的疾病。如果我们要找到治疗这些疾病的有效方法，了解参与骨骼和关节组织维护的细胞过程是必不可少的第一步。

破骨细胞是参与骨维持的一种特别重要的细胞类型。这些细胞吸收旧的或受损的骨骼并将其消化，使身体重新利用钙等重要物质，并为新骨骼让路。正如人们所预料的那样，当破骨细胞不能正常发挥作用时，各种骨病就会出现。科学家们一直在研究调节前体细胞向破骨细胞的增殖和分化的机制。

有趣的是，在2020年发表的一项研究中，由Tadayoshi Hayata教授领导的东京科技大学(TUS)的研究人员揭示，细胞质聚腺苷化元件结合蛋白4 (Cpeb4)蛋白在破骨细胞分化中是必不可少的。他们还发现，当诱导破骨细胞分化时，这种调节信使RNA (mRNA)分子稳定性和翻译的蛋白质被转运到细胞核内的特定结构中。然而，这种重新定位是如何发生的，以及Cpeb4在这些核结构中究竟起什么作用，仍然是一个谜。

现在，在最近于2024年1月29日发表在《细胞生理学杂志》上的一项研究中，来自美国的Hayata教授和Yasuhiro Arasaki先生解决了这些知识空白。由于破骨细胞分化过程错综复杂，他们试图更彻底地了解mRNA的“生命周期”，即mRNA代谢是如何参与的。

首先，研究人员对Cpeb4蛋白进行了战略性修饰，并在细胞培养中进行了一系列实验。他们发现Cpbe4在上述核体中的定位是由于其与RNA分子结合的能力。随后，为了了解Cpeb4在细胞核中的作用，研究人员证明Cpeb4与某些mRNA剪接因子共定位。这些蛋白参与mRNA剪接过程，这是mRNA代谢的关键步骤。简而言之，它使细胞能够从单个基因中产生多种成熟的mRNA分子(最终产生蛋白质)。

通过对Cpeb4缺失细胞的RNA测序和基因分析，他们发现Cpeb4改变了新分化破骨细胞中与剪接事件相关的多个基因的表达。最后，通过进一步的实验，研究人员发现Cpeb4只改变了Id2 mRNA的剪接模式，Id2 mRNA是一种已知的调节破骨细胞分化和发育的重要蛋白质。

总的来说，这项研究揭示了调节破骨细胞分化的机制。Hayata教授评论说:“通过这项研究，我们能够确定在破骨细胞分化过程中参与调节mRNA剪接的重要因素，并获得关于破骨细胞分化过程中mRNA剪接控制的新知识。”虽然Cpeb4的作用小于诱导破骨细胞分化的信号因子RANKL，但靶向Cpeb4可能具有减少现有药物副作用的优势，因为用RANKL抑制抗体过度抑制破骨细胞分化会阻止骨重塑。

重要的是，这些结果有助于更详细地了解骨骼是如何维持的。Hayata教授说:“尽管我们在研究中使用了培养的小鼠细胞，但也有研究报告显示，CPEB4基因的变异与人类骨密度之间存在相关性。”“我们希望我们的发现将有助于在不久的将来澄清这两者之间的关系。” 

最重要的是，本研究的发现可能被证明是推进骨和关节疾病诊断技术和治疗的关键垫脚石。GWAS分析报告了CPEB4基因区域内含子的单核苷酸多态性与估计的骨密度之间的相关性。因此，CPEB4的表达和活性有可能作为诊断标准。 

然而，研究人员指出，目前尚不清楚Cpeb4是否真的能调节体内的骨代谢。因此，澄清Cpeb4在小鼠骨代谢中的分子基础将有助于建立治疗方法。此外，最近的研究报道，Cpeb4在多种癌细胞中表达，并有助于癌细胞的存活。在癌症中，尽管剪接调节可能存在，但Cpeb4有助于mRNA的稳定性。 

Hayata教授满怀希望地总结道:“Cpeb4控制破骨细胞分化的部分机制的发现可能会导致骨质疏松症和类风湿性关节炎等病理的阐明，并最终成为开发新的治疗药物的基础。”