蛋白质为减少某种癌症的耐药性提供了一条途径

由于对蛋白质和其他分子的仔细研究，科学家们对急性髓性白血病患者如何产生耐药性以及如何减缓这一过程有了更多的了解。

　　

医生们有近12种新的靶向药物来治疗急性髓性白血病(AML)患者，但仍有四分之三的患者在五年内死亡。一些患者在一两个月内就死亡了，尽管有大量的药物用于治疗这种侵袭性血液疾病，因为血细胞不能正常发育。 

一项新的研究利用了被称为蛋白质基因组学的科学领域，试图改善前景。在1月16日发表在《细胞报告医学》上的一篇论文中，科学家们报告了一些AML患者如何产生耐药性以及医生有朝一日如何阻止或减缓这一过程的新发现。 

这项研究来自美国能源部太平洋西北国家实验室和俄勒冈健康与科学大学的一组研究人员。近十年来，OHSU和PNNL的研究人员共同努力，填补了我们对癌症和其他疾病如何发生的认识上的一个关键空白。在光谱的一端，我们身体的基因可能会出错，产生有害或致命的突变。另一个极端是一个真实的人，他的生活受到了影响，甚至因此而结束。 

在基因和人的健康之间发生了什么? 

答案是:科学家们正在努力理解的令人眼花缭乱的复杂分子过程。中心是人体的蛋白质和一个被称为蛋白质基因组学的研究领域。 

用机器学习对数据进行排序

PNNL-OHSU团队正在研究数千种可能在AML中发挥作用的蛋白质。蛋白质是人体的分子主力，在细胞之间来回运送营养物质和其他补给，开启或关闭基因，维持数十种基本的身体过程。尽管基因获得了荣耀，但它们对保持我们身体的运转几乎没有直接作用。这是蛋白质的工作。近20年来，原PNNL的研究作者，OHSU的Karin Rodland一直是探索蛋白质在健康和疾病中的作用的先驱，与OHSU和PNNL的同事建立了一个研究AML的项目。 

在最新的研究中，由PNNL的数据科学家和计算生物学家萨拉·戈斯林(Sara Gosline)领导的一个团队对210名AML患者的蛋白质活性进行了详尽的研究。总的来说，研究小组测量了患者血液样本中9000多种蛋白质中近50万种蛋白质的水平。研究小组将这些发现与已经知道的有关该疾病的大量数据结合起来——涉及的基因和突变、指示哪些基因活跃的分子信使、46种药物对AML患者的影响，以及有关这些患者疾病进展的信息。 

“我们能够通过蛋白质和基因测量来观察数百人的药物反应模式，这给了我们在以前的研究中不可能做到的细节水平。”“这是一个很好的例子，我们能够将我们在蛋白质信号和机器学习模型方面不断增长的知识应用于未来的患者。” 

Gosline和他的同事们，包括第一作者PNNL的James Pino，利用人工智能，使用几种机器学习算法来理解数据。 

战胜耐药性

虽然这项研究提供了大量关于急性髓性白血病患者体内发生的情况的数据，但有一项发现非常引人注目，它指出了一种可能的方法，可以避免或延缓一些患者的耐药性。

该研究小组表明，去年被批准用于治疗急性髓性白血病的quizartinib可以改变癌细胞对通常联合使用的其他药物的反应。 

具体来说，研究小组发现，当服用quizartinib的患者对venetoclax停止反应时，医生可能会考虑改用另一种药物panobinostat。这是一个例子，说明蛋白质基因组信息如何改变医生用来指导患者在疾病的不同阶段接受何种药物治疗的路线图。

“困难在于癌症在不断进化。“你用一种药物击中肿瘤，肿瘤就会发生变化。当患者出现耐药性，药物停止工作时，就会发生这种情况。我们的研究帮助我们准确地理解这种情况是如何发生的，以及可能采取的应对措施。哪种药物最好?”

该研究的作者、OHSU的克里斯蒂娜·托格农(Cristina Tognon)说，AML带来了特别的挑战。

 “当你用一种药物治疗肿瘤时，你是在给肿瘤细胞施加压力，因为它们试图找到一种摆脱这种压力并存活下来的方法。这对AML患者来说是个大问题。更困难的是，在AML中，有许多突变在起作用;这种疾病并不是只有一种味道，”Tognon说，他是OHSU德鲁克实验室的副教授和科学主任。 

最终，该团队将重点放在147种蛋白质和特定的分子位置上，这些位置被称为磷位点，在决定哪些蛋白质被打开和关闭方面起着关键作用。 

仅使用蛋白质数据，研究小组将样本分为四个不同的组，以预测患者的表现。将样本归入其中一组的患者预后比其他组好，存活时间远远超过五年。医生们希望这类信息最终能在诊所中得到应用。这将使一些不需要有严重副作用的积极治疗的患者可以避免这种治疗，同时确保预后最差的患者得到尽可能积极的治疗。 

OHSU的Jeff Tyner是OHSU医学院和奈特癌症研究所的医学教授，他说:“这项工作有潜在的临床应用，例如，诊断，如预测治疗反应的蛋白质生物标志物，以及设计可能优于现有药物的新药物组合。” 

这项研究是200多项研究的最新成果，这些研究着眼于多种癌症的蛋白质活性，包括结肠癌、脑癌、子宫内膜癌、脑癌、血癌和卵巢癌。

最近发表在《药理学与毒理学年度评论》上的一篇文章讨论了蛋白质在精准医学治疗患者中的新作用。越来越多的科学家正在使用蛋白质组学(研究蛋白质)来弥合基因组学(研究基因)和表型组学(表现型或可观察特征)之间的差距。 

PMedIC: OHSU-PNNL合作项目

OHSU和PNNL的科学家在许多项目上合作。OHSU拥有出色的疾病临床专业知识和丰富的实验室知识，是世界一流的白血病新疗法中心。PNNL提供了无与伦比的能力，可以非常详细地测量微量的重要分子。大部分工作都是通过太平洋西北生物医学创新联合实验室(PMedIC)进行的，这是两个组织之间的联合研究合作。通过PMedIC和其他合作，这些机构已经发现了几种疾病，包括阿尔茨海默病、COVID-19和寨卡病毒。