科学家成功地模拟了启动受精的蛋白质复合物

苏黎世联邦理工学院的一个研究小组利用高性能计算机模拟，首次将人类卵细胞的受精动态可视化。模拟显示了在卵细胞受精后，由于锌离子的释放，精子表面的蛋白质是如何变化的。这可以防止变形蛋白与卵细胞表面的对接位点结合。破译的机制可能为治疗不孕症或开发基于药物的避孕方法指明新的途径。

　　

研究人员通过显微镜观察精子穿透卵细胞并使其受精的过程。繁殖的这一基本步骤是动态发生的，似乎没有问题。然而，如果你在分子水平上放大受精过程，它就会变得非常复杂，因此世界上15%的夫妇难以怀孕也就不足为奇了。无论多么现代的显微镜，都无法阐明蛋白质之间无数的相互作用。因此，直到现在，受精过程的确切触发因素以及在精子和卵子融合之前发生的分子事件仍然不清楚。

在瑞士国家超级计算中心(CSCS)的超级计算机“Piz paint”的模拟帮助下，由苏黎世联邦理工学院教授维奥拉·沃格尔(Viola Vogel)领导的一个研究小组现在首次看到了人类卵细胞受精过程中这些关键过程的动力学。根据他们最近发表在《科学报告》杂志上的研究，研究人员的模拟成功地揭示了重要的秘密。

特殊的蛋白质复合物使融合过程成为可能

此前已知，两个生殖细胞之间的第一个特定物理连接是两种蛋白质的相互作用:JUNO位于女性卵细胞的外膜上，IZUMO1位于男性精子细胞的表面。沃格尔小组的博士后研究员、该研究的第一作者保利娜·帕克说:“我们假设，这两种蛋白质结合成一个复合物，启动了生殖细胞之间的识别和粘附过程，从而使它们融合。”然而，基于晶体结构，科学家们还不能清楚地描述其机制。

ETH研究小组最终在他们最新的模拟中成功地做到了这一点。为了在计算机实验中创造一个真实的环境，研究人员需要在水溶液中模拟JUNO和IZUMO1。然而，在水中，蛋白质移动，与水分子的相互作用既改变了蛋白质彼此结合的方式，在某些情况下，也改变了蛋白质本身的功能。Vogel说:“这使得模拟更加复杂，因为水本身已经具有高度复杂的结构，但模拟提供了更详细的相互作用动态图像。”

在“Piz Daint”上的模拟每次持续200纳秒，结果表明JUNO-IZUMO1复合体是由30多个短暂接触组成的网络稳定的——每个单个键的持续时间不到50纳秒。根据研究人员的说法，对这些快速变化的单个键形成和断裂的网络动力学的更深入了解，为避孕药的开发提供了新的可能性，也为更好地理解影响生育的突变提供了新的可能性。

锌离子调节粘结强度

随着这些网络动力学的发现，研究人员随后研究了这些重要的蛋白质结合是如何被破坏的。锌离子(Zn2+)在这里扮演着重要的角色:如果它们存在，IZUMO1就会弯曲成一个回旋镖状的结构，正如模拟所示，因此，IZUMO1不能再牢固地与JUNO蛋白结合。据研究人员称，这可能是卵细胞在受精后立即释放大量锌离子的原因之一，即所谓的“锌火花”。众所周知，大量的锌可以阻止精子进一步穿透卵细胞，否则会导致异常发育。

“我们只能在模拟的帮助下找到这样的东西。基于蛋白质的静态晶体结构，我们的发现几乎是不可能的，”Vogel强调说。“高度动态的受精过程发生在远离平衡的地方。由于可用的蛋白质结构显示它们嵌入晶体中，因此CSCS等资源对于捕获和理解这些相互作用动力学至关重要。”

IZUMO1与叶酸的结合

由于模拟，研究人员也能够解开另一个谜团:天然存在的叶酸和它们的合成等量叶酸是如何与朱诺号蛋白质结合的。一般建议准妈妈在计划怀孕前和头三个月服用叶酸补充剂，以支持胎儿健康的神经发育。然而，实验室实验表明，JUNO蛋白在水溶液中不与叶酸结合，即使JUNO本身是叶酸受体。分子动力学模拟现在已经表明，一旦IZUMO1与JUNO结合，叶酸结合是可能的。只有这样，叶酸才能进入“朱诺号”假定的叶酸结合袋。

这些新发现不仅对结构生物学具有根本意义。它们还为活性药物成分的开发提供了详细的依据。根据研究人员的说法，JUNO和IZUMO1蛋白之间相互作用的解码动态机制可能为治疗不孕症、开发基于药物的非激素避孕方法以及改进体外受精技术指明新的途径。