抗衰老CAR - T细胞对年龄相关代谢功能障碍的预防和持久功效

　　

摘要：

• 由MSK和冷泉港实验室领导的实验室研究证明了CAR - T细胞通过消除与衰老相关疾病相关的衰老细胞来改善“健康寿命”的潜力。

• 这种治疗方法不仅能够改善衰老小鼠和高脂肪饮食小鼠的代谢功能，而且在给年轻小鼠服用时也证明了它对代谢衰退的保护作用。

• 基于CAR - T细胞的方法提供了一个强大的替代更传统的靶向衰老细胞的小分子药物，其持久的效果和微调其靶向的潜力支持。

近年来，嵌合抗原受体(CAR) T细胞已经改变了血癌的治疗方法。而且有积极的迹象表明，这种“活的药物”可以用来治疗其他疾病，比如自身免疫性疾病。

现在，由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和冷泉港实验室领导的实验室研究表明，这些工程免疫细胞也有望治疗一些与衰老有关的疾病，特别是那些由衰老细胞(由于年龄或损伤而停止分裂的细胞)积累引起的疾病。

根据研究小组发表在《自然衰老》杂志上的研究结果，针对衰老细胞的CAR - T细胞输注不仅能够改善老年小鼠和因高脂肪饮食而过早衰老的小鼠的代谢功能，而且给年轻健康的小鼠单剂量也有助于防止晚年的代谢衰退。

“当你听到' CAR - T细胞疗法'时，你会想到'癌症' -这是有道理的，它是在MSK这样的地方首创的，”MSK斯隆凯特琳研究所癌症生物学和遗传学项目主席，资深研究作者斯科特·洛博士说。“但我们学到的是，这种设计免疫细胞来靶向疾病的方法有更广泛的可能性。”

CAR - T治疗改善小鼠代谢功能

在这项研究中，年轻的老鼠被喂食高脂肪食物两个月，这使它们肥胖并引起代谢压力。在注射了实验性CAR - T细胞后，小鼠的体重降低了，空腹血糖水平提高了，葡萄糖和胰岛素耐受性也得到了改善，尽管它们继续吃高脂肪的食物。它们的胰腺、肝脏和脂肪组织中的衰老细胞也比对照组的老鼠少。在老年老鼠身上也看到了类似的结果，它们的代谢功能由于自然衰老而下降。

接受治疗的老年小鼠甚至在运动时需要更长的时间才能感到疲惫。而且这种方法似乎没有产生任何明显的副作用。

科学家们指出，除了提高小鼠的“健康寿命”(即它们保持健康和无疾病的时间)外，还需要进一步的研究来确定这种方法是否能延长小鼠的寿命。

“我们正在继续从生物学的角度了解衰老的新情况，”洛博士说。“这需要时间，但我们有兴趣与行业合作伙伴合作，将实验室研究成果转化为临床试验。”

Lowe博士说，有许多与衰老和慢性炎症相关的疾病可能会有所帮助，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、骨关节炎、代谢综合征，甚至某些神经退行性疾病。

除了Lowe博士的实验室，免疫学家Michel Sadelain医学博士和他的实验室成员是这项研究的主要合作者。Sadelain博士是CAR - T细胞疗法发展的先驱，他最近被授予2024年生命科学突破奖。

这项研究是由insamims Fernández-Maestre和Corina Amor Vegas共同领导的，insamims Fernández-Maestre是MSK内科医生兼科学家Ross Levine(医学博士)实验室的研究生，Corina Amor Vegas(医学博士)是Lowe实验室的前研究生，现在在冷泉港领导她自己的实验室，也是这篇论文的通讯作者。

CAR - T靶向衰老细胞

老年小鼠肝脏的显微镜图像，显示慢性炎症的迹象(暗紫色的细胞群)。

衰老细胞是一种受损的细胞，它们已经进入了一种保护性的关闭模式，在这种模式下，它们停止分裂，并主动向免疫系统发送“帮助我”的信号。在伤口愈合和防止癌症中发生的失控细胞分裂等情况下，这可能有一些短期的好处，但随着人们年龄的增长，衰老细胞的积累也可能导致慢性炎症。

2020年，MSK的研究人员在衰老细胞表面发现了一种分子，这种分子在其他类型的细胞上基本不存在。这使得他们能够设计出能够识别并攻击这种特定分子的CAR - T细胞，这种分子被称为尿激酶纤溶酶原激活剂受体(uPAR)。根据他们发表在《自然》杂志上的研究结果，该团队成功地在几种不同的衰老相关疾病的小鼠模型中测试了这种方法，包括癌症和肝纤维化。

这项新的研究进一步证明，抗衰老(衰老靶向)细胞疗法可以改善与衰老相关的症状。

Howard Hughes医学研究所研究员Lowe博士指出，靶向upar的CAR - T细胞为目前正在研究的清除衰老细胞的更传统的小分子药物提供了一种替代方案。

“目前的小分子药物面临的挑战之一是，许多药物对衰老的作用机制还没有很好的理解。其中很多都是经过改造的抗癌药物，具有很大的毒性。”

这类药物也必须反复服用。

“然而，T细胞有能力发展记忆，并在你的体内持续很长一段时间，这与化学药物非常不同，”Amor Vegas博士指出，他也是早期研究的第一作者之一。“有了CAR - T细胞，你就有可能得到这一种治疗，然后就可以了。对于慢性疾病来说，这是一个巨大的优势。想想那些每天需要多次治疗的患者，而不是你只注射一次，然后你就可以坚持多年。”

此外，有了细胞疗法，就有可能设计出安全的功能来减轻副作用，同时针对细胞表面的多个分子——减少它们攻击健康细胞的机会。

与使用CAR - T细胞对抗癌症不同的挑战

通过这些实验，研究小组能够证明:upar阳性细胞随着年龄的增长而增加，并显著促进组织中与衰老相关的功能障碍;靶向upar的CAR - T细胞能有效消除小鼠衰老细胞，无重大副作用;在正常的衰老和饮食相关的代谢疾病中，给予治疗可以改善代谢健康。

小鼠通常能活两年左右，研究发现，在小鼠从青年到老年的过程中，靶向upar的CAR - T细胞在小鼠体内持续增殖超过15个月。

“在某些方面，使用CAR - T细胞治疗与年龄相关的疾病与使用这些疗法治疗癌症存在明显的挑战，”Lowe博士说。“如果只有少数癌细胞在治疗中存活下来，它们可能会继续分裂，使肿瘤复发。由于衰老细胞不分裂，清除大部分细胞(但不是全部)仍然会对健康产生实质性的好处。”

尽管如此，对于那些致死率低于癌症的疾病，开发治疗方法仍有很高的安全门槛。

“我们继续开发新的策略来设计细胞疗法，使其毒性更小，成本更低，”Sadelain博士说。“这些努力无疑将在未来几年扩大CAR - T细胞疗法可以治疗的疾病清单。”