《Cell》为什么女性比男性更容易患自身免疫性疾病

大约有2400万到5000万美国人患有自身免疫性疾病，这种疾病是指免疫系统攻击我们自己的组织。其中多达五分之四的人是女性。

　　

约有2400万到5000万美国人患有自身免疫性疾病，这种疾病是指免疫系统攻击我们自己的组织。其中多达五分之四的人是女性。

类风湿性关节炎、多发性硬化症和硬皮病是以男女比例不平衡为特征的自身免疫性疾病的例子。狼疮的比例是9:1;干燥综合征的比例是19:1。

斯坦福大学医学院的科学家和他们的同事已经将这种差异追溯到区分雌性哺乳动物与雄性哺乳动物的最基本特征，这可能为更好地在自身免疫性疾病发展之前预测它们铺平道路。

“作为一名执业医师，我见过很多狼疮和硬皮病患者，因为这些自身免疫性疾病在皮肤上表现出来，”霍华德·休斯医学研究所皮肤科和遗传学教授、医学博士Howard Chang说。“这些患者中绝大多数是女性。”

Chang是弗吉尼亚和路德维希大学癌症研究教授，也是RNA医学项目主任，是发表在《Cell》杂志上的这项研究的资深作者。基础生命研究科学家Diana Dou博士是该研究的主要作者。

第二个X的沉默

女人多一个X染色体。

在整个哺乳动物王国中，生物性别是由每个雌性细胞中存在的两条X染色体决定的。男性细胞只有一条X染色体，与一条短得多的Y染色体配对。

短粗的Y染色体只含有少量的活性基因。没有Y染色体也完全有可能活得完整。事实上，地球上超过一半的人——女性——没有Y染色体，而且过得很好。但是任何哺乳动物细胞，无论是雄性还是雌性，如果没有至少一个X染色体的拷贝就无法存活。X染色体拥有数百个活跃的蛋白质指定基因。

尽管如此，在每个女性细胞中，拥有两条X染色体的风险是产生两倍于X染色体而不是Y染色体所指定的无数蛋白质。如此大量的蛋白质生产过剩将是致命的。

大自然设计了一种聪明但复杂的变通方法——X染色体失活。在胚胎发生的早期，新生雌性哺乳动物的每个细胞都独立决定关闭两条X染色体中的一条或另一条的活性。一旦做出决定，它就会传递给发育中的胎儿中的这些细胞的后代。通过这种方式，雌性细胞产生的X染色体特定蛋白质的数量与雄性细胞相同。

研究人员发现，x染色体失活会导致自身免疫性疾病，但其他因素也会导致这些疾病——这就是为什么男性有时会患上这些疾病。

伟大的均衡器

X染色体失活是由一种叫做Xist的分子实现的。Xist基因存在于所有的X染色体上，包括男性细胞仅有的一条。但是，只有当其基因所在的X染色体是匹配的XX对中的一条时，Xist本身才会产生，并且只会在这对中的一个成员上产生和部署。

Xist由RNA组成，RNA是一种以简单的信使而闻名的物质，它将基因制造蛋白质的指令传递给制造蛋白质的细胞内机器。然而，RNA所能做的远不止储存遗传信息。

所谓的长链非编码RNA (lncRNA)分子——不携带制造蛋白质指令的长链RNA——和编码蛋白质的RNA种类一样多。这些lncRNA分子可以将自己放置在染色体的延伸上，并改变负责读取这些位置上基因的细胞机器读取这些基因的可能性。

Xist是lncRNA的一种，比大多数lncRNA都要长得多。Xist覆盖了雌性哺乳动物细胞两条X染色体中的一条的长段——但总是只有一条——将那条染色体的输出减少到零或接近零。另一条不受干扰的X染色体，会发出足够的RNA编码指令来维持细胞的运转。

但是Xist嵌在额外的X染色体上，产生了lncRNA的奇怪组合，与它结合的蛋白质，与这些蛋白质结合的其他蛋白质，以及一些蛋白质附着的DNA。Chang和他的同事们了解到，这些复合物可以引发强烈的免疫反应。

2015年，Chang的研究小组发现了近100种与Xist结合或与这些蛋白质结合的蛋白质，这些蛋白质共同使该分子能够在X染色体的基因指定区域抛锚。

在检查这个Xist的“零件清单”时，Chang意识到Xist的许多合作蛋白已知与自身免疫性疾病有关。在x染色体失活过程中产生的RNA-蛋白质-DNA复合物是否引发了女性与男性相比臭名昭著的高自身免疫率?这个问题是这项新研究的动力。

斯坦福大学医学中心提供