Neuron：运动改善焦虑的神经环路机制

　　

歌德说：“只有运动才能消除各种疑虑”。运动是身体与精神之间的润滑剂，无论是散步舒缓心情，还是跑步释放压力，运动改善情绪是许多人的日常生活感受。事实上，运动可以预防焦虑和抑郁的朴素观点近年来已经得到了多项前瞻性队列研究的支持。然而，除了运动影响外周组织器官进而通过“外周-中枢对话（crosstalk）”调控脑功能之外，对于运动和情绪这两大脑功能之间相互作用的神经机制依然知之甚少。

最近，生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室和脑科学研究院朱景宁教授课题组揭示了一条以小脑为中心的三元神经环路——下丘脑-小脑-杏仁核环路（hypothalamo-cerebello-amygdalar circuit）。该环路架起了沟通运动系统和情绪系统之间的桥梁，参与介导了运动对焦虑情绪的改善效应。

小脑是皮层下最大的运动结构，近年来愈来愈多的证据表明，除了感觉运动整合之外，小脑还参与了包括情绪和认知等在内的许多脑的高级功能，很可能构成机体躯体-非躯体反应整合（somatic-nonsomatic integration）机制的重要一环。然而，小脑与负责情绪调控的边缘系统之间是否存在直接的神经环路联系一直未明。课题组首先与南京医科大学附属脑科医院王菲教授合作，运用静息态功能磁共振成像（fMRI）技术，在双相情感障碍（bipolar disorder）患者中发现小脑与杏仁核间的功能连接强度与Hamilton焦虑量表评分呈负相关趋势，提示小脑与杏仁核之间可能存在相互作用并与焦虑相关。

随后，课题组应用跨单突触病毒顺行和逆行追踪结合显微光学切片断层成像技术（fMOST），证明了大鼠和小鼠中均存在从小脑核团（特别是系统发生上更加进化的齿状核dentate nucleus，DN）到杏仁核（主要是中央外侧杏仁核centrolateral amygdala，CeL）的直接神经投射（DN-CeL），提示该神经环路具有保守性。自由活动大鼠头戴式微型荧光显微镜（miniscope）在体成像结果表明，匀速rotarod跑步机运动可以显著激活CeL神经元，且其中大多数可被光刺激投射至CeL的DN神经元所激活，提示DN-CeL神经投射是运动依赖性的。值得注意的是，运用静息态fMRI对大鼠小脑与主要焦虑调控相关脑区之间功能连接的研究表明，只有杏仁核与小脑之间的功能连接在运动后发生变化并增强。离体脑片膜片钳结合光遗传学操控实验表明，小脑DN到杏仁核CeL的投射是单突触的谷氨酸能神经投射，可直接兴奋CeL中的PKCδ+神经元并能引起DN-CeL突触传递效能的长时程增强（LTP）。光/化学遗传学选择性激活DN-CeL投射可以显著改善焦虑样行为，而化学遗传学抑制该神经环路则可消除运动对焦虑的改善效应。

课题组进一步探究了何种运动范式能够更有效地改善焦虑。他们先前的系列研究工作表明，下丘脑神经肽促食欲素（orexin）在介导挑战性运动（challenging movement）（Neuron, 2011）和抗应激韧性（stress resilience）（Molecular Psychiatry, 2019）中发挥关键作用。有趣的是，在本研究中，他们构建了orexin-cre大鼠，并发现下丘脑穹窿周区（PFA）中具有直接支配小脑DN的orexin能神经元，且这些神经元与直接支配杏仁核的orexin能神经元分属不同亚群，而挑战性加速rotarod跑步机运动能够选择性募集那些直接支配小脑DN的orexin能神经元，进一步兴奋和驱动DN-CeL投射，从而对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的焦虑模型大鼠产生更强的抗焦虑效应。提示PFA-DN-CeL三元神经环路很可能像多档位变速箱和发动机一样工作，能够在两个强度水平上介导运动对焦虑的改善效应（图1）。

图1：挑战性运动可通过募集下丘脑-小脑orexin能神经环路，更强地激活小脑-杏仁核神经环路，从而更有效地改善焦虑情绪。

该项研究成果不仅有助于深入认识小脑的非运动功能，以及运动-情绪互作和机体躯体-非躯体反应整合的神经机制，而且有助于开发更为有效的运动处方（如高强度间歇训练HIIT或剧烈间歇性生活方式体力活动VILPA），以及靶向小脑的侵入性和非侵入性干预策略，治疗焦虑等情绪情感障碍提供新思路。

该研究工作以“A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety”为题于2024年1月31日在Neuron期刊在线发表（https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.007）。生命科学学院特聘研究员张潇洋和博士研究生吴文霞、沈丽萍（现为江南大学附属中心医院神经外科助理研究员）、计妙锦（现为徐州医科大学麻醉学院讲师）为该论文的共同第一作者。生命科学学院朱景宁教授为本文的独立通讯作者。生命科学学院王建军教授、荷兰伊拉斯谟医学中心（Erasmus MC）Chris I. De Zeeuw教授和南京医科大学附属脑科医院王菲教授对本工作提供了重要帮助。生命科学学院闫超教授和张骑鹏副教授也为本工作提出了宝贵意见。该工作受到科技创新2030、国家自然科学基金重点项目、江苏省杰出青年基金和中国博士后科学基金等的资助。