癌症如何劫持神经系统生长和扩散？

一波新的研究正在解开癌症和神经元之间的关系，并寻找阻止这种“串扰”的方法。

　　

 

石灰绿色的闪电在电脑屏幕上混乱地闪烁，这一景象令癌症神经科学家Humsa Venkatesh感到震惊。那是2017年底，她正在观察一种名为神经胶质瘤的人类脑肿瘤细胞的电活动风暴。

文卡特什原以为癌变的脑细胞之间会有一点背景的交流，就像健康的脑细胞之间一样。但谈话是连续的，而且是快速的。Venkatesh当时是加州斯坦福大学医学院的博士后研究员，他说:“我可以看到这些肿瘤细胞亮了起来。它们明显是电活跃的。”

她立刻开始思考这其中的含义。科学家们只是没有考虑到癌细胞——甚至是大脑中的癌细胞——可以相互交流到这种程度。也许肿瘤持续的电子交流帮助它生存，甚至生长。“我们研究的是癌症，不是神经元，也不是其他类型的细胞。”现在在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院工作的Venkatesh说，看到这些细胞如此活跃“真的令人震惊”。

文卡特什的研究成果是2019年发表在《自然》杂志上的一篇论文的一部分，该论文与另一篇文章一起发表，后者得出了同样的结论:神经胶质瘤具有电活性。肿瘤甚至可以将自己连接到神经回路中，直接接受神经元的刺激，这有助于它们的生长。

这一发现在新兴的癌症神经科学领域至关重要，在这个领域，研究人员正在分析癌症——甚至是在大脑之外——为了自身利益而选择神经系统的多种方式。就像肿瘤招募血管来养活自己和生长一样，癌症从开始到扩散都依赖于神经系统。

肿瘤学和神经科学之间的相互作用刚刚开始在这个曾经被忽视的肿瘤环境中得到揭示。科学家们开始了解哪些神经元和信号参与其中，但新发现的与免疫系统的相互作用使这个故事变得更加复杂。随着研究人员深入研究癌症和神经系统之间的关系，针对这种联系的治疗方法正在出现。其中一些治疗方法使用现有药物来改善癌症患者的预后。

澳大利亚墨尔本莫纳什大学的癌症生物学家Erica Sloan说:“我们的目标是帮助病人。是的，理解生物学层面上发生的事情是一种智力上的愉悦。但关键的目标是，‘我们如何翻译?’”

入侵

大约200年前，科学家首次发现了癌细胞和神经元之间的联系。19世纪中叶，法国解剖学家和病理学家Jean Cruveilhier描述了一个乳腺癌侵入负责面部运动和感觉的脑神经的案例。

这是对神经周围浸润的第一个解释，在这种情况下，癌细胞在神经内部和周围编织，然后扩散。这种现象是恶性肿瘤的征兆，预示着健康状况不佳。

很长一段时间以来，科学家和健康专家都认为，神经被动地充当了运输癌症及其相关疼痛的高速公路。Venkatesh的顾问、斯坦福大学医学院的神经肿瘤学家Michelle Monje说，许多人认为神经系统是“受害者——被癌症摧毁或破坏的结构”。

但在20世纪90年代末，泌尿病理学家Gustavo Ayala，现在在休斯顿的德克萨斯大学健康科学中心，开始更仔细地研究这种相互作用。他把老鼠的神经放在有人类前列腺癌细胞斑点的培养皿中。在24小时内，神经开始长出被称为神经突的小分支，这些分支伸向患病细胞。一旦它们接触，癌细胞就会沿着神经传播，直到到达神经元细胞体。

神经系统不只是旁观者:它们积极地寻找与癌症的联系。“我认为这是真的，我决定把它作为我的职业，”Ayala说。

2008年，Ayala报告了另一个奇怪的现象。从接受手术的人身上取出的前列腺癌肿瘤比健康前列腺的样本含有更多的神经纤维，即轴突。

然而，并不是每个人都觉得这个结果很奇怪。一些科学家开始将肿瘤本身视为器官，因为它们包含多种细胞类型、支架结构、血管和其他元素，这些元素将肿瘤与癌细胞团块区分开来。

但巴黎法国国家健康与医学研究所的癌症生物学家Claire Magnon说，“这幅图景中缺少了一部分——那就是神经。”

这种预感导致了2013年一篇开创性的论文。她和她的同事们记录了小鼠前列腺肿瘤内部和周围的神经纤维发芽。此外，切断与神经系统的连接使疾病停滞不前。几年后，大量的研究表明，同样的事情也发生在其他地方的癌症中，包括胃、胰腺和皮肤。一些被切断的神经携带着与癌症相关的疼痛，研究人员已经知道，阻断胰腺癌患者的这些神经通路可能会带来一些缓解。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学的神经系统科学家Brian Davis说:“星星是排成一行的。”趋同的结果表明，“肿瘤微环境的这一组成部分，基本上被忽视了，正在发挥某种作用”。

戳到痛处

但这些浸润癌症的神经从何而来让研究人员感到困惑。随后几年的研究表明，肿瘤细胞可以变成神经元，或者至少获得类似神经元的特征。2019年，马侬和她的同事报告了另一个来源。他们看到被称为神经祖细胞的细胞通过血液进入小鼠的前列腺肿瘤，在那里定居并发育成神经元。不知何故，癌症影响了包含这些细胞的大脑区域——一个被称为脑室下区的区域。在鼠身上，这些细胞可以帮助治疗某些脑部疾病，比如中风。一些证据表明，在成年人身上，同样的区域产生神经元，尽管这一观点存在争议。

第二年，另一个研究小组发现，癌症可以迫使神经元改变它们的身份。在一项对小鼠口腔癌的研究中，研究人员发现，一组将感觉传递给大脑的神经，即感觉神经元，获得了一种不同类型的神经元的特征，这种神经元通常在口腔中很少见:交感神经元，负责“战斗或逃跑”反应。

“现在他们身兼两职，”休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症神经科学家Moran Amit说，他是这项研究的共同负责人。这种转变可能有助于肿瘤的生长，因为交感神经已被证明对某些癌症有益。

但是神经类型和它们对肿瘤的影响之间的关系是复杂的。例如，在胰腺中，存在于两种对肿瘤有相反作用的神经之间的推和拉。交感神经参与了一个恶性的前馈循环，帮助癌症的生长。它们释放信号，指示患病细胞分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质，这种蛋白质会吸引更多的神经纤维。它们的对应体——负责“休息和消化”反应的副交感神经——会发出阻止疾病进展的化学信息。

但在胃癌中，副交感神经信号却以相反的方式起作用，促使肿瘤生长。在前列腺癌中，这两种类型的神经都有助于肿瘤，交感神经在癌症发展的早期阶段起作用，副交感神经则促进晚期扩散。

每种癌症与神经系统的相互作用都有一点不同。这意味着治疗目标必须针对癌症的类型以及癌症如何与神经系统联系或利用神经系统。

神经元可以直接作用于癌症，也可以间接作用于癌症，通过抑制免疫系统使其无法有效对抗肿瘤。2022年的一项发现暗示了这样一种机制:一种被称为降钙素基因相关肽(CGRP)的化学物质，由感觉神经释放，可以抑制某些免疫细胞的活动，使它们准备不足，无法抵御癌症。

神经元可以抑制免疫细胞的活动以保证自身安全，因为过多的炎症会伤害它们。因此，神经不仅为癌症的扩散提供了途径和支架，而且似乎还提供了一个安全港。

肿瘤可以“把自己塞进神经里”，在那里它可以免受免疫系统和药物的影响，因为药物很难进入神经。他指出:“癌细胞可以在等待生物制剂和化疗风暴过去的时候徘徊。然后他们可以重新出现。”

一些最具侵略性的癌症会影响大脑。正如文卡特什和其他人发现的那样，癌细胞甚至与神经元形成直接的突触，这些突触的信号有助于它们的生长。

与2019年发表的两篇脑癌论文同时发表的一篇论文表明，乳腺癌在大脑中的转移也可以形成类似突触的连接。之前的研究已经将脑转移与认知障碍联系起来。

脑癌似乎有更多的方式表现得像脑细胞。去年11月，Monje的实验室报告说，神经胶质瘤使用一种经典的大脑信号传导方法加强了它们的神经元输入。当神经胶质瘤细胞接触到一种帮助神经元生长的蛋白质，即脑源性神经营养因子时，神经胶质瘤细胞的反应是产生更多的受体，这些受体可以接收来自神经元的信号。

“这与健康的神经元在学习和记忆中使用的机制完全相同，”Monje说。“癌症并没有真正发明任何新的东西——它只是劫持了已经存在的进程。”

此外，就像在神经元网络中一样，一些神经胶质瘤细胞可以产生自己的有节奏的电活动波。“它们就像跳动的小心脏，”海德堡德国癌症研究中心的神经肿瘤学家Frank Winkler说，他的实验室进行了这项研究。

这些电涌通过一种被称为肿瘤微管的细而细的桥状网络辐射到癌细胞中，温克勒的小组几年前就开始研究这种网络。这种活动编排了癌细胞的增殖和存活——就像起搏器神经元在神经回路形成过程中编排活动一样。Winkler说:“癌症又一次劫持了神经发育的重要神经机制。”

脑癌甚至会影响整个网络。去年5月的一项研究发现，神经胶质瘤可以重塑大脑的整个功能回路。肿瘤浸润到语言产生区域的患者被要求说出音频或图片中描述的物品。他们大脑表面的电极显示，语言任务不仅刺激了那些关键的语言区域——整个肿瘤浸润区域，包括通常不涉及语言产生的区域，活动也急剧增加。肿瘤与大脑其他部分的功能联系越紧密，受试者在任务中的表现就越差，预期寿命也就越短。

该研究的合著者Monje说:“肿瘤重塑了功能性语言回路来养活自己。”她还记得自己看到结果时的恐惧。“当我想到我第一次看到这些数据时，我就起了鸡皮疙瘩。”

这些初步发现已经指向了潜在的癌症治疗方法。他们还暗示了为什么现有的选择往往会带来消耗大脑的副作用。Venkatesh说，许多接受化疗的人会经历认知能力下降，或“化疗脑”，以及身体其他部位的神经纤维退化。

她补充说，尽管化疗是一种有效的治疗癌症的方法，但如果化疗破坏了身体其他部位的神经元，“这显然对病人不利”。

一种策略是瞄准神经系统的特定部位。现有的治疗方法可能会有所帮助。“我们的药物几乎可以针对神经系统的每一个分支，”Amit说。“这些药物中的大多数都有非常确定的安全性。”

例如，β受体阻滞剂可以破坏交感神经发出的信号，而交感神经正是这些信号推动了乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和其他部位的癌症进展。自20世纪60年代以来，这些药物一直用于治疗高血压等心脏问题，有时也用于治疗焦虑症。

在过去的十年里，斯隆一直想改变这些药物的用途，但一开始她遇到了阻力。她回忆说，人们经常说，“如果受体阻滞剂对癌症有任何作用，我们早就知道了。”

为了探索这种联系，她领导了一项II期临床试验，并于2020年发表，在乳腺癌患者中测试β受体阻滞剂心得安。仅仅服用一周的药物就减少了癌症转移的可能性。另一项II期试验受到了观察性研究的启发，该研究将-受体阻滞剂的使用与更好的健康状况联系起来，结果表明，在乳腺癌患者中，化疗和心得安联合使用是安全的。去年，斯隆发现这种药物可以增强一种常见的化疗治疗效果。

其他研究人员正在重新利用中断神经元交流的药物，包括为癫痫和偏头痛开发的药物。至少有一项临床试验旨在使用一种抗癫痫药物来阻断神经胶质瘤中神经元和癌细胞之间形成的突触，这种药物可以使过度兴奋的细胞平静下来。

另一项正在计划阶段的试验将观察接受皮肤或头颈癌免疫疗法的患者是否也会从服用偏头痛药物中受益。人们认为偏头痛可能是由高水平的CGRP引发的，这种分子可以减弱癌症中一些免疫细胞的活性。因此，阻断CGRP受体的药物可以抵消CGRP，使免疫细胞再次帮助对抗癌症。

Venkatesh认为，可能需要一种具有互补作用的药物鸡尾酒来控制这种疾病。她说:“真的没有什么灵丹妙药。”

这个领域才刚刚开始揭开这种阴险的关系，问题比比皆是。Venkatesh说:“我想我需要50条命才能把它们全部干掉。”