微生物研究所合作构建糖尿病小鼠模型开展SARS-CoV-2感染致病机制及肝素抗病毒感染效果研究

　　

　　日前，中国科学院微生物研究所毕玉海研究团队和上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋团队合作构建hACE2糖尿病小鼠、肥胖小鼠模型，研究SARS-CoV-2对两种模型的感染致病特征，探索SARS-CoV-2对糖尿病患者的可能感染致病机制及抗凝治疗（肝素）的治疗效果，研究成果在线发表于《Zoological Research》（Anti-infection effects of heparin on SARS-CoV-2 in a diabetic mouse model）。该研究提示了低分子肝素和胰岛素联合用药在抗SARS-CoV-2感染糖尿病小鼠过程中发挥保护作用，为具有糖尿病基础病的新冠肺炎患者的治疗提供了科学依据。 

　　糖尿病和肥胖患者在感染新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）后往往出现更为严重的临床症状，且预后较差。研究团队利用K18-hACE2转基因（hACE2^Tg）小鼠模型（可感染新冠病毒），结合基因修饰、高脂饲料诱导方法分别构建了糖尿病小鼠（hACE2-Lepr^-/-）及高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠（hACE2-HFD）模型。在ABSL-3实验室，通过滴鼻感染SARS-CoV-2病毒，发现hACE2^Tg小鼠在正常饮食、高脂诱导肥胖条件下对 SARS-CoV-2的易感性相似。但是与hACE2-Lepr^+/+小鼠相比，hACE2-Lepr^-/-小鼠表现出更严重的肺损伤，包括炎症因子、缺氧诱导因子1 （hypoxia-inducible factor-1 , HIF-1 ）表达增加，细胞凋亡增强。 

　　研究人员以hACE2-Lepr^-/-作为动物感染模型，对hACE2-Lepr^-/-小鼠在鼻内感染SARS-CoV-2病毒之前，先经皮下注射低剂量（1 mg/kg）和高剂量（5 mg/kg）的低分子肝素 （low-molecular-weight heparin, LMWH），每日持续给药直至小鼠安乐死。结果发现，高剂量LMWH与胰岛素联合治疗后可有效减少糖尿病小鼠的疾病进展和严重程度，减轻肺部病理变化和炎症反应。可见，较高剂量的LMWH联合胰岛素可能是治疗患有糖尿病的新冠感染患者的一种有价值的治疗方法。 

　　中国科学院微生物研究所助理研究员张宁、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士研究生章钟允、中国疾病预防控制中心实验动物中心研究员卢选成为该论文的共同第一作者。中国科学院微生物研究所毕玉海研究员及上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋教授为该论文通讯作者。高福院士、宁光院士、刘文军研究员参与指导相关工作的开展。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项（XDB29010102）、国家自然科学基金（91957124、32041010）、国家病原微生物资源库（NPRC-32）和中国科学院青年创新促进会（Y2021034）等项目资助。 

　　原文链接：https://www.zoores.ac.cn/article/doi/10.24272/j.issn.2095-8137.2023.108