脑蛋白的病毒样结构可能有助于解释癌症引起的记忆丧失

　　

在一种罕见但严重的癌症并发症中，身体自身的免疫系统会开始攻击大脑，导致快速发作的记忆丧失和认知缺陷。是什么引发了这场突如其来的生物内战在很大程度上是未知的。

现在，犹他健康大学的研究人员发现，一些肿瘤可以释放一种看起来像病毒的蛋白质，引发一种失控的免疫反应，可能会损害脑细胞。

快速免疫攻击

Jason Shepherd博士是犹他健康大学的神经生物学副教授，也是这项研究的最后一位作者，他解释说，症状的迅速升级——包括记忆和行为改变，协调性丧失，甚至癫痫——是这种疾病的一个标志，这种疾病被称为抗ma2副肿瘤神经综合征。这种疾病是一组与癌症相关的神经系统综合症之一，发病率不到万分之一的癌症患者。这些疾病的确切症状各不相同，但都涉及对神经系统的快速免疫反应。谢泼德说:“这些症状来得很快，可能会让人非常虚弱。”

“这项引人入胜的研究说明了肿瘤细胞如何操纵它们的环境，”犹他州大学亨茨曼癌症研究所综合癌症中心的执行主任、美国癌症研究的Jon M.和Karen Huntsman总统教授Neli Ulrich博士说，“我们希望这项创新的跨学科研究将对癌症患者和那些经历神经系统症状的人的生活产生积极影响。”

Stacey L. Clardy博士补充说:“大多数患者甚至在知道自己患有癌症之前就开始经历这些不寻常的神经系统症状。”

这些快速发作的症状是免疫系统突然开始针对大脑中发现的特定蛋白质的结果。科学家们知道，这种免疫反应通常针对一种名为PNMA2的蛋白质。但是没有人知道为什么PNMA2会引发如此强烈的免疫反应，这使得研究人员无法找到预防它的方法。“我们不知道在细胞或分子水平上究竟发生了什么导致了这种综合症，”克拉迪说，“了解疾病的机制对开发更好的治疗方法至关重要。”

类似病毒

为了弄清楚PNMA2是如何启动免疫反应的，该研究的第一作者、U of U Health的神经生物学研究生Junjie Xu使用先进的显微镜检查了这种蛋白质的结构。当他看到这种蛋白质的第一张清晰图像时，他“非常非常兴奋，”Xu说。多个PNMA2蛋白自发地自组织成12面复合物，与某些病毒的几何蛋白质外壳惊人地相似。

研究人员发现，免疫系统的健康功能之一是攻击病毒，而PNMA2的病毒样结构使其特别容易成为攻击目标。事实上，在小鼠实验中，免疫系统只在PNMA2蛋白组装成病毒样复合物时才攻击它。

错误的地点，错误的时间

科学家们发现，PNMA2在体内的位置也是这个谜题的关键部分。“这种蛋白质通常只在大脑和神经元中表达，但一些癌细胞可以表达它，从而引发免疫反应。”

只要PNMA2留在大脑中，免疫系统就不会对它做出反应。但很少，身体其他部位的肿瘤会开始产生PNMA2蛋白。当免疫系统检测到大脑外的PNMA2蛋白时，它会像对待任何外来入侵者一样做出反应。免疫系统产生与不熟悉的物质结合的抗体，这些抗体引导免疫细胞进行攻击。

但是，一旦被激活，免疫系统不仅会攻击癌症产生的PNMA2。它还针对大脑中正常产生PNMA2的部分，包括与记忆、学习和运动有关的区域。大脑通常对免疫系统有一定程度的保护，但癌症削弱了这一屏障，使大脑特别容易受到免疫系统的攻击。

在未来的工作中，研究人员的目标是找出免疫反应的哪个方面导致患者的认知能力迅速下降——抗体本身，免疫细胞进入大脑，或者两者的某种结合。

了解免疫系统如何引起神经系统症状可能有助于科学家设计有针对性的治疗方法。“如果我们证明PNMA2抗体是真正导致神经系统症状的罪魁祸首，你就可以设计一种方法来阻止这些抗体进入大脑，或者用某种东西来清除它们，作为一种治疗方法……如果你能缓解一些神经系统症状，那将是巨大的。”