Nature Aging：乳腺衰老如何影响癌症发生

杰克逊基因组医学实验室等机构的研究人员追踪了小鼠模型乳腺衰老过程中单个细胞的基因表达和表观遗传变化，鉴定出与人类癌症发展相关的基因和通路改变。

　　

衰老是乳腺癌的最大风险因素，三分之二的癌症发生在50岁以上的女性身上。然而，与年龄相关的细胞和分子变化如何影响癌症的发生，目前尚不清楚。

杰克逊基因组医学实验室、康涅狄格大学健康中心和希望之城癌症治疗中心的研究人员追踪了小鼠模型乳腺衰老过程中单个细胞的基因表达和表观遗传变化，鉴定出与人类癌症发展相关的基因和通路改变。

这项研究成果于11月25日发表在《Nature Aging》杂志上。“我们鉴定出乳腺细胞的年龄相关特征，这些特征也出现在人类乳腺肿瘤中，表明它们与肿瘤形成前期相关，”作者写道。

在这项研究中，研究人员利用10x Genomics的Chromium单细胞RNA测序技术来分析6只幼龄小鼠和6只老龄小鼠的基因表达和染色质可及性，并对每组其中3只小鼠开展了单细胞核ATAC-seq分析，以寻找与乳腺组织衰老相关的细胞组成、基因表达和基因调控变化。

研究人员解释说，3个月大的小鼠模型相当于20-30岁的年轻人，而18个月大的老龄小鼠则相当于55岁以上的老年人。

“我们以单细胞分辨率研究了衰老如何重塑小鼠乳腺的转录组和表观基因组程序，为衰老和癌症生物学提供了一份全面的资源，”作者写道，并指出基因表达和染色质可及性的综合图谱有助于从机制上了解调控乳腺衰老的转录程序。

在乳腺组织的上皮细胞中，研究人员发现老龄小鼠的代谢、促炎和癌症相关通路中的基因活性和调控发生了变化。他们的研究结果表明，衰老的基质细胞下调了成纤维细胞的标志物基因，但上调了衰老标志物和癌症相关成纤维细胞（CAF）。

与此同时，当研究团队观察衰老乳腺组织中的免疫细胞模式时，他们发现老龄小鼠中特定T细胞亚型和M2型巨噬细胞的比例增加，而空间转录组数据表明免疫细胞与上皮细胞之间存在与年龄相关的共定位。

同样，在老龄小鼠的乳腺样本中，与衰老、炎症和癌症有关的基因在表达和染色质可及性方面都发生了变化。

研究人员还发现，在老龄小鼠的上皮细胞、基质细胞和免疫细胞群中，谱系保真度呈下降趋势——这是他们通过追踪与细胞身份相关的基因表达发现的。

“总的来说，这些数据揭示了上皮细胞、免疫细胞和基质细胞在细胞比例和身份上的变化，可能会影响细胞可塑性、衰老的微环境和肿瘤风险，”作者写道。

最后，通过引入癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）中乳腺肿瘤和正常乳腺组织的表达数据，他们在老龄小鼠模型中发现了数百个表达上调或下调的基因，这些基因与人类乳腺肿瘤的差异表达基因存在重叠，特别是管腔A型和管腔B型的肿瘤。

“未来还需要开展更多的工作，以了解激素和环境变化如何影响模型系统中的乳腺衰老，”作者写道。同时，还需要继续了解与年龄及其他生物过程（如怀孕和绝经）有关的乳腺变化和相互作用。