Molecular Therapy|邓宏魁/白云团队通过逆转TGF-β信号增强嵌合抗原受体...

　　

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤治疗中却面临巨大挑战。肿瘤免疫抑制性微环境是导致CAR-T细胞治疗效果欠佳的主要原因。转化生长因子β（TGF-β）是肿瘤免疫抑制性微环境中的重要调控因子，TGF-β通过多种机制负向调节T细胞功能，从而降低机体的抗肿瘤免疫与肿瘤免疫监视功能。

2024年12月13日，北京大学基础医学院邓宏魁课题组与白云课题组合作在《Molecular therapy》上在线发表了题为“Potentiating CAR-T-cell function in the immunosuppressive tumor microenvironment by inverting the TGF-β signal”的研究论文，展示了一种新型反转细胞因子受体（ICR）修饰的CAR-T细胞策略。相较于传统阻断TGF-β的方法，新型反转细胞因子受体TB15将肿瘤免疫抑制性微环境中的抑制性信号转化为促进CAR-T扩增的细胞因子正向信号，赋予了CAR-T细胞更强的抗肿瘤功能。

该研究提出了一种全新策略，通过设计一种新型反转细胞因子受体（Inverted Cytokine Receptor，ICR），用于增强CAR-T细胞在肿瘤免疫抑制性微环境中的功能。新型反转细胞因子受体（ICR）结构包含与转化生长因子-β（TGF-β）结合的TGF-βR2的胞外区、跨膜区与正向免疫激活信号白细胞介素-15（IL-15）受体的胞内信号域（TB15）。在高TGF-β临床前模型中，TB15结构显著增强了CAR-T细胞的持久性和实体瘤治疗效果，延长了荷瘤动物的生存期，表现出良好的安全性。新型细胞因子受体TB15不仅阻断了TGF-β的抑制信号，同时利用了胞内段IL-15的刺激信号，显著提升了CAR-T细胞的记忆表型、增殖及特异性杀伤功能。新型反转细胞因子受体策略为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新的思路，具有可行且有效的临床转化应用前景。

北京大学基础医学院细胞生物学系博士郑申与博士生车轩为论文共同第一作者，北京大学基础医学院邓宏魁教授和白云教授为论文的共同通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金委项目资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152500162400813X