葡萄糖-6-磷酸脱氢酶通过维持PINK1的稳定性来调节线粒体自噬

　　

线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，受损的线粒体通过自噬-溶酶体途径被清除。线粒体自噬是线粒体质量控制的重要组成部分，在维持线粒体稳态中起着关键作用。线粒体自噬功能障碍与许多疾病密切相关，包括癌症、衰老和神经退行性疾病。

目前，线粒体自噬的分子机制已经得到了广泛的研究。其中，PINK1 （pten诱导的激酶1）和Parkin（一种E3连接酶）在介导急性线粒体损伤后的线粒体自噬中起关键作用。PINK1和Parkin的突变与常见类型的帕金森病（PD）有关，因为黑质多巴胺能神经元的损失主要是由PINK1-Parkin介导的有丝分裂失调引起的。

近日，新加坡国立大学和澳门大学沈汉明教授团队在《生命代谢》杂志上发表了题为“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶通过维持PINK1的稳定性来调节线粒体自噬”的研究论文。在本研究中，研究人员首先进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，以鉴定pink1 - parkinson介导的线粒体自噬的上游调节因子。在数百个阳性命中，他们集中在一个重要的酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），这是戊糖-磷酸途径（PPP）的限速酶，这是糖酵解的一个重要过程。

首先，他们通过建立G6PD敲除细胞验证了筛选结果，发现G6PD的缺失可以阻止线粒体去极化剂寡霉素和抗霉素A （O/A）诱导的线粒体蛋白降解，表明G6PD是线粒体自噬所必需的。有趣的是，PPP本身并不参与线粒体自噬，这是基于敲除另一种PPP酶6-磷酸葡萄糖醇内酯酶（PGLS）未能影响线粒体自噬的结果。然而，G6PD的催化活性是必需的，因为用G6PD抑制剂治疗会损害O/A诱导的有丝分裂。

其次，作者检查了G6PD在线粒体自噬中的调节作用的分子机制，发现G6PD的缺失会抑制线粒体全长PINK1的稳定，从而抑制泛素（Ub）磷酸化。

第三，作者提供的证据表明G6PD和PINK1在线粒体中存在直接相互作用。虽然大部分G6PD存在于细胞质中，但一部分G6PD定位于线粒体外膜，并与OMM蛋白TOM20和PINK1相互作用，通过去除G6PD的c端结构域抑制这种相互作用，消除了G6PD在线粒体自噬中的积极作用。

最后，作者发现G6PD在线粒体自噬中的积极调节作用与维持细胞活力有关，因为G6PD的缺失导致线粒体应激下细胞活力显著降低。这可以通过用有丝分裂激活剂Spautin-1处理G6PD KO细胞来逆转。综上所述，本研究确定了G6PD在调节PINK1-Parkin介导的有丝分裂中的新作用，如下图所示。因此，本研究的结果表明，G6PD功能的调节可能为调节线粒体自噬提供了新的机会，这是一种干预PD等神经退行性疾病的策略。

这项工作得到了新加坡国立大学和澳门大学的研究资助。澳门大学沈教授的团队专注于癌症生物学中的自噬和代谢。详细信息可在https://fhs.um.edu.mo/hanming-shen/找到。有意攻读博士或博士后的同学，请直接通过[e-mail]与沈教授联系。