肠道共生菌Faecalibacterium prausnitzii的代谢产物丁酸通过 HDAC-JAK-STAT 轴抑制NK/T细胞淋巴瘤

　　

NK/T细胞淋巴瘤（Natural killer/T-cell lymphoma, NKTCL）是一种高度侵袭性的淋巴瘤亚型，主要影响亚洲和南美洲人群^[1]。管目前有许多新的治疗策略，但NKTCL患者的治疗结局仍然有待进一步提升，特别是对于在一线非蒽环类药物治疗后复发或进展的患者，中位总生存期仅6.4个月，中位无进展生存期仅4.1个月^[2]。并且由于其不典型的临床表现，患者的及时诊断和治疗面临着巨大挑战^[3]。

肠道菌群在维系人体健康中扮演着重要作用，菌群失调往往与多种疾病的发生发展密切相关^[4]。近年来，越来越多的研究证据表明“微生态-肠道-淋巴瘤”轴是淋巴瘤患者十分有希望的临床干预机会^[5]。此外，既往的研究结果表明肠道菌群以作为NKTCL的非侵入性诊断和预后生物标志物^[6]。然而，作为一种高度恶性的淋巴瘤亚型，NKTCL患者的肠道菌群特征及其潜在应用价值仍不清楚。

12月9日，生命学院陈卫华和郑州大学第一附属医院李兆明/张明智团队在Gut杂志上发表了题为“Butyrate-producing Faecalibacterium prausnitzii suppresses natural killer/T-cell lymphoma by dampening the JAK-STAT pathway”的研究论文^[7]。该研究揭示了肠道F. prausnitzii对NKTCL患者潜在的保护作用及其作用机制。其中，肠道F. prausnitzii代谢物丁酸能够显著增强肿瘤细胞SOCS1基因启动子区域组蛋白的乙酰化水平并促进该基因的表达，抑制NKTCL中高度激活的JAK-STAT通路，从而有效地抑制NKTCL的发展。这项研究为利用肠道F. prausnitzii的治疗潜力来改善这种恶性肿瘤提供了全新的视角。

为了揭示NKTCL患者的肠道菌群特征，研究人员对NKTCL患者以及匹配的健康个体的粪便样本进行了宏基因组测序。结果表明，与健康对照相比，NKTCL患者具有明显减低的α多样性以及增加的β多样性。在物种组成方面，多种肠道共生菌在NKTCL患者中显著减低，其中产丁酸菌F. prausnitzii丰度减低与NKTCL患者较差的生存结局密切相关，并在韩国的一项NKTCL队列中得到证实。

为了明确肠道F. prausnitzii对NKTCL发展的作用，通过构建NKTCL荷瘤小鼠模型，研究者们发现肠道F. prausnitzii增补能够显著抑制NKTCL的发展。代谢组学分析以及一系列体内外研究结果表明F. prausnitzii代谢物丁酸是介导这一肿瘤抑制作用的关键分子。机制上，研究人员发现丁酸能够显著增强NKTCL肿瘤细胞SOCS1基因启动子区域组蛋白的乙酰化水平并促进该基因的表达，进而抑制NKTCL中高度激活的致癌JAK-STAT通路，抑制肿瘤的发展。

综上，这项研究首次揭示了NKTCL患者的肠道菌群特征，并指出肠道F. prausnitzii对NKTCL患者潜在的保护作用。同时，通过一系列体内外实验证明了F. prausnitzii能够通过其代谢物丁酸发挥肿瘤抑制作用，为NKTCL患者的治疗提供了新的策略。

郑州大学第一附属医院博士研究生时壮壮、华科大生命科学与技术学院博士研究生李敏为论文的共同第一作者。郑州大学第一附属医院李兆明教授、张明智教授、华科大生命科学与技术学院陈卫华教授为共同通讯作者。本课题受到国家自然科学基金等经费资助。

近年来，陈卫华教授团队致力于肠道菌群与疾病关系研究，并以此指导对疾病的精准干预。在相关领域取得系统成果，包括：(1) 构建肠道菌群与疾病关系数据库，收集131种疾病，鉴定500多种疾病标志菌（Nucleic Acids Research，2020，2022）；(2) 基于肠道菌群，构建了多种疾病的诊断机器学习模型，并利用独立队列对模型性能进行评估（Gut microbes，2023）；(3) 与郑州大学第一附属医院合作，解析了 NKT 肿瘤的肠道菌群特征（Gut，2023），利用动物模型阐明了菌群影响肿瘤的机制，提出可能的干预方案（Gut，本作）； (4) 联合生命学院、华中科技大学同济医院，鉴定了一株促进肝癌患者术后恢复的有益菌，并通过临床试验验证其功效（Cell Host & Microbe，2024）。

文章链接：https://gut.bmj.com/content/early/2024/12/05/gutjnl-2024-333530.long

 

参考文献：

1. Wang, H., et al., NK-/T-cell lymphomas. Leukemia, 2021. 35(9): p. 2460-2468.

2. Tse, E., et al., How we treat NK/T-cell lymphomas. J Hematol Oncol, 2022. 15(1): p. 74.

3. Tse, E. and Y.L. Kwong, Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Natural Killer Cell Malignancies. Cancers (Basel), 2022. 14(3).

4. de Vos, W.M., et al., Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut, 2022. 71(5): p. 1020-1032.

5. Shi, Z. and M. Zhang, Emerging Roles for the Gut Microbiome in Lymphoid Neoplasms. Clin Med Insights Oncol, 2021. 15: p. 11795549211024197.

6. Shi, Z., et al., Gut microbiota as non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for natural killer/T-cell lymphoma. Gut, 2023. 72(10): p. 1999-2002.

7. Shi, Z., et al., Butyrate-producing Faecalibacterium prausnitzii suppresses natural killer/T-cell lymphoma by dampening the JAK-STAT pathway. Gut, 2024.