生命学院王一国团队与合作者揭示“肠促生存素-胰高血糖素轴”稳糖作用

　　

葡萄糖是人体维持生命活动所需能量的主要来源，血糖浓度的精确调节对于生存与健康至关重要。胰高血糖素是一种在空腹饥饿时促进血糖升高的激素，在空腹状态下分泌增加。尽管胰高血糖素的发现已有百年历史，但其在空腹状态下分泌增加的机制并不清楚。

2024年12月19日，清华大学生命学院王一国团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院的王计秋团队及浙江大学基础医学院的孟卓贤团队，在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上在线发表了题为“肠促生存素-胰高血糖素轴调控葡萄糖稳态”（A Famsin-Glucagon Axis Mediates Glucose Homeostasis）的研究论文。这项研究首次揭示了肠促生存素（Famsin）促进胰高血糖素分泌及其在维持血糖稳态中的关键作用。

肠促生存素（Famsin）是王一国团队发现并命名的一种由肠道在空腹状态下分泌的激素（Long et al, Cell Res. 2023, 33(4): 273-287），其主要作用是通过促进肝脏的糖异生和生酮作用来动员体内能量，同时通过作用于下丘脑诱导机体进入蛰眠 （torpor）状态，从而降低能耗、保存能量，维持并延长机体生存所需能量的供给。

在本研究中，研究人员首次发现，Famsin可与受体OLFR796（在小鼠中）或OR10P1（在人类中）结合，激活胰岛α细胞中的内质网钙释放，从而促进胰高血糖素的分泌（图1）。这一过程对于维持肝脏葡萄糖生成及血糖平衡至关重要。小鼠实验和人群队列遗传研究表明，2型糖尿病中Famsin信号的过度激活导致了高胰高血糖素血症。在糖尿病患者中，OR10P1基因的罕见变异（如rs1472465081或rs140357644）会导致OR10P1蛋白的翻译提前终止，从而阻断其与Famsin的结合，显著降低胰高血糖素的分泌水平。

图1: 肠促生存素（Famsin）促进胰高血糖素释放并增强肝脏糖异生

这项研究揭示了空腹状态下由“肠促生存素-胰高血糖素轴”介导的肠道-胰岛器官间通信在血糖动态调节中的重要作用，进一步丰富了对肠道在2型糖尿病发生发展中重要作用的理解，并为开发新型降糖药提供潜在靶点。

清华大学生命学院王一国副教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋研究员和浙江大学基础医学院孟卓贤教授为本文的共同通讯作者，清华大学生命学院已出站博士后隆艾君（现已入职中南大学湘雅二医院任副研究员）为本文的第一作者。此外，清华大学生命学院2023级博士生王亚卓，上海交通大学医学院附属瑞金医院2022级硕士生郭益华、洪洁教授、宁光教授也对本研究做出了重要贡献。感谢山东大学于晓教授，南京医科大学韩晓教授和杨涛教授对该研究的建议和帮助。本研究获得了国家自然科学基金委、科技部、清华大学笃实项目和清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00454-6