《Nature Metabolism》大脑为什么会衰老

UiB研究人员的一项新发现告诉我们相关的神经退行性疾病如何发展。

　　

UiB研究人员的一项新发现告诉我们相关的神经退行性疾病是如何发展的。在这个新发现的中心是一种叫做NAD的分子，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。卑尔根大学（University of Bergen）生物医学系的Mathias Ziegler教授领导了这项新研究的国际研究小组，并解释了其意义：

卑尔根大学生物医学系Mathias Ziegler教授说NAD的迷人之处在于，这种分子对生命至关重要，因为它在所有细胞过程中都起着至关重要的作用。因此，失调的NAD水平与衰老过程以及从癌症到糖尿病和神经退行性疾病的许多病理有关。原因是它在能量代谢和重要功能的调节中都起着关键作用。”

NAD就像一个可充电的电池

我们都知道：所有的身体机能都依赖于能量。没有能量，我们既不能奔跑，呼吸，也不能思考。我们的身体或细胞运作所需的能量来自我们摄入的食物。营养物质，如糖或脂肪，被转化为一种普遍形式的能量，我们的细胞可以利用这种能量来维持所有需要能量的功能。

“NAD是这些转换的核心，因为它的功能就像一个可充电电池。它由从食物中获取的能量充电，并将其传递给所有细胞活动。这种能量转移的一个重要部分发生在被称为线粒体的细胞结构中，线粒体也被称为细胞的发电站，”Ziegler解释说。

至关重要的是，NAD还参与整个细胞的许多其他重要功能。它作为一种化学信号来调节关键的细胞事件，包括基因表达和DNA修复，这些事件发生在细胞核中。“有趣的是，在衰老过程中，我们的DNA可能会累积损伤，这反过来会增加对NAD分子的需求。事实上，我们看到细胞NAD水平随着年龄的增长而下降，并且假设DNA修复活性的增加是这种下降的主要原因之一。”Ziegler解释道。“当线粒体或它们的NAD储存长时间受到影响或被利用时，问题就出现了。”

但细胞如何应对NAD需求的增加，NAD水平的下降是否必然导致病理状况？为了回答这些问题，Ziegler和他的团队开发了模型来研究细胞在衰老过程中对NAD水平降低的反应。他们之前已经开发出一种方法，使他们能够检测细胞NAD分子及其在活细胞中的分布。此外，他们现在采用了先进的分析技术，包括高分辨率质谱法，来研究NAD 依赖性过程的细胞动力学。

因此，研究人员发现了线粒体在维持细胞NAD水平方面迄今为止未被认识到的作用。该研究的第一作者、博士生Lena Høyland解释说：“这些细胞器作为NAD储存库，当细胞功能正常时，它会被填满，当需求增加时，它会向细胞提供NAD。”

利用CRISPR-Cas9基因组编辑等基因技术方法，他们能够建立线粒体如何对抗细胞NAD下降的分子机制。她说：“因此，细胞对NAD水平的降低似乎普遍具有良好的耐受性，然而，当线粒体或它们的NAD储存长时间受到影响或被利用时，问题就出现了。Ziegler教授补充说：“这可能会造成致命的后果，因为细胞可能不再有足够的NAD‘电池容量’来驱动重要的、依赖能量的过程。”

补充NAD提供了令人鼓舞的结果

过去几年的研究已经确定，线粒体功能障碍和细胞NAD水平降低代表了衰老和年龄相关疾病（如痴呆或神经退行性疾病）的特征。基于他们的新发现，研究小组认为，线粒体NAD的过度消耗可能是导致细胞功能失调和衰老相关疾病的关键因素。事实上，在挪威和国际上使用旨在提高NAD水平的治疗性补充方法的初步临床试验提供了令人鼓舞的结果。“我们对发现了另一种可能与疾病发展和进展有关的机制感到非常兴奋，”H?yland说，Ziegler总结道：“我们的研究也证明了基础研究对于确定减缓衰老和治疗衰老相关疾病的有希望的目标的重要性。”

该研究结果发表在《Nature Metabolism》杂志上，并在同一期的《News and Views》杂志上发表了一篇文章。