一种可以抑制癌症的基因突变

在寻找抗肿瘤基因的过程中，德克萨斯大学西南分校的研究人员专注于一种名为H2-Aa的基因。他们发现，携带该基因的两个缺乏H2-Aa蛋白突变副本的小鼠在暴露于黑色素瘤细胞后，通常不会出现肿瘤生长。

　　

2024年12月23日- UT西南医学中心的研究人员发现了一种基因突变，通过利用免疫系统的力量来减缓黑色素瘤和其他潜在癌症的生长。他们的研究结果发表在《Journal of Experimental Medicine》上，可能会带来新的治疗方法，改善现有癌症免疫疗法的效果。

德克萨斯大学西南分校宿主防御和免疫学遗传学中心助理教授Hexin Shi博士说：“我们的研究结果表明，有一天，一种全新的治疗靶点可能被用来抑制多种癌症。”

Shi博士与宿主防御遗传学中心主任、免疫学和内科教授Bruce Beutler医学博士共同领导了这项研究。Beutler博士因发现了一个重要的受体家族而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖，该受体家族使哺乳动物能够快速感知感染并引发炎症反应。他也是UTSW Harold C. Simmons综合癌症中心癌症研究项目的蜂窝网络成员。

研究人员已经确定了许多基因，即致癌基因，它们在突变时引发并驱动癌症。Shi博士解释说，尽管科学家长期以来一直推测人类基因组中也存在预防癌症的突变，但通过研究人类受试者来发现它们一直很困难，因为携带这些基因变异的人与其他人相比没有表现出任何明显的差异。

为了寻找赋予肿瘤抗性的基因。Shi和Beutler以及UTSW的同事们创建了具有各种基因突变的小鼠模型，然后寻找没有肿瘤或癌症生长有限的小鼠。接下来，他们使用了Beutler实验室最近开发的一种称为自动减数分裂制图（AMM）的方法，该方法将突变小鼠的不寻常特征追踪到致病突变。

研究人员很快锁定了一种叫做H2-Aa的基因。携带该基因的两个突变副本的小鼠，导致它们完全缺乏H2-Aa蛋白，在暴露于黑色素瘤细胞后，通常没有肿瘤生长。与只携带“野生型”基因的小鼠相比，携带一种突变拷贝的小鼠的生长速度明显降低。H2-Aa负责产生一种叫做MHC II类的免疫蛋白的一部分，这种免疫蛋白帮助免疫系统区分自身蛋白和非自身蛋白，为攻击潜在的入侵者做好准备。

利用基因工程，研究人员将H2-Aa的癌症支持功能缩小到它存在于一种称为树突状细胞的免疫细胞亚类的表面。仅在这些细胞中消除H2-Aa就足以模拟整个身体缺乏H2-Aa的情况。当研究人员比较野生型小鼠和缺乏H2-Aa小鼠的肿瘤时，突变小鼠的肿瘤中浸润了更多的树突状细胞和更多的抗肿瘤CD8 T细胞，而抑制抗癌免疫活性的调节性T细胞要少得多。

为了寻找一种能够产生与突变的H2-Aa相同效果的药物，研究人员开发了一种单克隆抗体——一种阻断其他蛋白质作用的蛋白质——来对抗H2-Aa。虽然这种抗体在给患有黑色素瘤的小鼠注射时具有相当大的抗癌作用，但当研究人员同时用检查点抑制剂药物（一种免疫疗法）治疗相同的小鼠时，其效果大大增强。另一方面，如果没有针对H2-Aa的单克隆抗体，检查点抑制剂对癌症生长没有影响。

Beutler博士认为，针对人类形式的这种蛋白质和其他密切相关的蛋白质的单克隆抗体可能会产生类似的效果，可以单独作为一种可行的癌症治疗方法，或者作为免疫治疗的增强剂。他说，这个想法最终可能会在临床试验中得到验证。

“二分之一到三分之二的黑色素瘤患者对检查点抑制剂没有反应，”Beutler博士说。“如果我们能帮助每个人做出回应，这些发现可能会非常有用。”