消除癌症的桥梁

　　

“为你的敌人建一座金桥，让他们可以撤退”是孙子在他的古代军事著作《孙子兵法》中提出的一条建议。事实证明，癌细胞在对抗免疫系统时采用了这种策略。在《细胞报告》上发表的一项新研究中，魏茨曼科学研究所Idit Shachar教授实验室的研究人员发现，某种类型的侵袭性乳腺癌促使附近的免疫细胞在它们之间建立“分子桥梁”，这导致这些细胞避免攻击癌症并导致免疫抑制。在小鼠模型中，阻断这些桥梁的抗体治疗被证明可以恢复免疫系统的强力攻击能力，抑制癌症的进展。

在过去，癌症治疗的重点是通过例如使用放射治疗或化疗来摧毁恶性细胞。然而，近几十年来，人们越来越清楚地认识到，肿瘤的发展取决于癌细胞与附近非癌细胞之间的交流。在早期的一项研究中，来自魏茨曼系统免疫学系沙查尔实验室的研究人员表明，血癌细胞为了生存和增殖，会与附近的支持细胞建立“分子桥”，否则它们会在几天内死亡。研究人员发现了一种蛋白质CD84 (SLAMF5)，它被用来构建这些桥：当这种蛋白质存在于特定免疫细胞表面时，它可以与不同细胞上的类似蛋白质结合，形成细胞间桥。在研究的血癌类型中，CD84在癌细胞本身上大量表达，在这些细胞和邻近细胞之间建立了物理桥梁。研究人员甚至开发了一种抗体，可以阻断桥梁，减缓疾病的发展。由于这些发现，科学家们开始与加州的希望之城癌症治疗和研究中心合作。

“我们正在提出一种可能帮助广泛患者的治疗方法，因为它侧重于肿瘤微环境，而不是癌细胞本身。”

“然后，我们想看看肿瘤微环境中细胞之间的分子桥是否对血液恶性肿瘤以外的癌症类型也很重要。”

“希望之城”的执行副总裁史蒂文·罗森（Steven Rosen）博士建议，我们应该检查最具侵袭性的乳腺肿瘤——三阴性乳腺癌患者的样本。这些肿瘤仍然无法治愈的原因之一是，它们的细胞没有显示出让我们识别和摧毁它们的外部迹象。这就是为什么找到一种可以通过影响其支持性微环境的组成部分而不是癌细胞本身来抑制癌症的治疗方法尤为重要。”

在沙查尔实验室的博士生斯塔夫·拉巴尼（Stav Rabani）领导的这项新研究中，研究人员分析了三阴性乳腺癌女性的生长基因序列，发现肿瘤微环境中的CD84表达水平远高于正常水平。这项研究的一个令人惊讶的发现是，尽管乳腺癌细胞本身表达的CD84水平非常低，但它们会导致附近的免疫细胞大量表达CD84，并在它们之间建立桥梁，从而抑制免疫反应。研究人员还发现，肿瘤中CD84水平较高的患者存活时间不如其他人长。

接下来，研究人员研究了经过基因工程不表达CD84蛋白的小鼠乳腺癌的进展，发现这些小鼠的生长明显变小。这一发现促使科学家们测试他们之前开发的抗体——这种抗体成功地阻止了分子桥的建立——作为乳腺癌的一种治疗方法。每周两次给已经开始患乳腺癌的老鼠注射，可以显著减缓肿瘤的生长，在某些情况下，甚至可以完全恢复。

研究人员发现，CD84通过引起抑制免疫反应的细胞积聚来促进癌症的发展。他们决定把重点放在一种在癌症中起着不明确作用的细胞上——调节性B细胞。他们发现，与其他免疫细胞一样，B细胞在乳腺肿瘤环境中比在健康组织中建立更多的“分子桥”。桥梁的构建使这些细胞产生一种小蛋白质，这种蛋白质被称为免疫反应的关键抑制因子。当这种蛋白质在肿瘤微环境中表达时，它就会被免疫系统的T细胞——一种本应摧毁癌细胞的战士细胞——所捕获，从而抑制它们的活性，阻止它们攻击肿瘤。

希望之城癌症治疗和研究中心与魏茨曼科学研究所的商业部门Yeda研究与发展有限公司一起成立了一家名为Slam生物疗法的公司，该公司正在开发基于抗Slam家族抗体的癌症治疗方法。“我们开发的抗体只对表达高水平CD84的细胞起作用，”沙查尔解释说。“在健康人体内，大多数细胞根本不表达这种蛋白质，免疫细胞表达这种蛋白质的水平很低，所以这种治疗方法只在肿瘤微环境中起作用。该公司目前专注于使用抗slam抗体治疗血癌，其中癌细胞本身表达高水平的CD84，但我们的新发现为在许多其他类型的生长中尝试抗体打开了大门，包括那些癌细胞不高水平表达这种蛋白质的生长。在个性化医疗时代，我们正在提出一种可以帮助广泛患者的治疗方法，因为它侧重于肿瘤微环境，而不是癌细胞本身。” 

科学数据

三阴性乳腺癌是最具侵袭性的乳腺癌类型，占所有新诊断病例的20%。这些癌症的很大一部分发生在BRCA1和BRCA2基因突变的患者身上，这在德系犹太人中尤其常见。