综合应激反应激活小胶质细胞 释放有毒脂质导致阿尔茨海默病

纽约市立大学研究生中心高级科学研究中心（CUNY ASRC）的研究人员揭示了将大脑细胞压力与阿尔茨海默病（AD）进展联系起来的关键机制。这项发表在《神经元》杂志上的研究强调，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，在与疾病相关的保护性和有害反应中都起着核心作用。

　　

纽约城市大学研究生中心（CUNY ASRC）高级科学研究中心的研究人员揭示了一种关键机制能将大脑细胞应激与阿尔茨海默病（AD）进展联系起来。这项发表在《神经元》（Neuron）杂志上的研究表明，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，在与该疾病相关的保护性和有害反应中都起着核心作用。

小胶质细胞通常被称为大脑的第一反应者，现在被认为是阿尔茨海默病病理中重要的致病细胞类型。然而，这些细胞起着双刃剑的作用：一些保护大脑健康，而另一些则加剧神经退化。了解这些小胶质细胞群之间的功能差异一直是Pinar Ayata的研究重点。Pinar Ayata是这项研究的首席研究员，也是纽约市立大学ASRC神经科学倡议和纽约市立大学研究生中心生物学和生物化学项目的教授。

Ayata说：“我们开始回答阿尔茨海默病中有害的小胶质细胞是什么，以及我们如何治疗它们。”“我们在阿尔茨海默病中发现了一种新的神经退行性小胶质细胞表型，其特征是与压力相关的信号通路。”

研究小组发现，这种被称为综合应激反应（ISR）的应激途径的激活，促使小胶质细胞产生并释放有毒脂质。这些脂质损害神经元和少突胶质细胞祖细胞——这两种细胞类型对大脑功能至关重要，在阿尔茨海默病中受到的影响最大。在临床前模型中，阻断这种应激反应或脂质合成途径可以逆转阿尔茨海默病的症状。

重要发现

• 暗小胶质细胞和阿尔茨海默病：使用电子显微镜，研究人员在阿尔茨海默病患者死后的脑组织中发现了“暗小胶质细胞”的积累，这是与细胞应激和神经变性相关的小胶质细胞的一个子集。这些细胞的含量是健康老年人的两倍。

• 毒性脂质分泌：研究表明，小胶质细胞中的ISR通路驱动有害脂质的合成和释放，导致突触丢失，这是阿尔茨海默病的一个标志。

• 治疗潜力：在小鼠模型中，抑制ISR激活或脂质合成可防止突触丢失和神经退行性tau蛋白的积累，为治疗干预提供了一个有希望的途径。

“这些发现揭示了细胞压力和阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系，”该研究的共同主要作者Anna Flury说，她是Ayata实验室的成员，也是纽约市立大学研究生中心生物学项目的博士生。“针对这一途径可能会通过停止有毒脂质产生或防止有害小胶质细胞表型的激活来开辟新的治疗途径。”

这项研究强调了开发针对特定小胶质细胞群体或其应激诱导机制的药物的潜力。“这种治疗方法可以显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家人带来希望，”联合主要作者Leen Aljayousi解释说，她是Ayata实验室的成员，也是纽约市立大学研究生中心生物学项目的博士生。

这项研究在理解阿尔茨海默氏症的细胞基础方面取得了重大飞跃，并强调了小胶质细胞健康在维持整体大脑功能方面的重要性。