发现新疼痛通路，可能彻底改变慢性疼痛治疗

细胞研究表明，neuropilin-1在疼痛信号传导中起着至关重要的作用，呈现出潜在的…

　　

细胞研究表明，neuropilin-1在疼痛信号传导中起着至关重要的作用，为开发或重新利用治疗慢性疼痛提供了潜在的途径。

纽约大学疼痛研究中心的研究人员发现了一种新的神经生长因子（NGF）受体，尽管它不能独立发出信号，但它在疼痛信号传导中起着关键作用。这些发现发表在《Journal of Clinical Investigation》上，可能为关节炎、炎症性疼痛和癌症疼痛的新疗法铺平道路，解决了以前的治疗方法由于副作用而在临床试验中失败的局限性。

“神经生长因子是不寻常的，因为它是为数不多的患者验证的疼痛靶点之一，”纽约大学牙科学院分子病理生物学教授兼系主任，也是这项研究的资深作者Nigel Bunnett说。“我们想找到一种避免副作用的方法，努力找到更安全的非阿片类药物治疗关节炎和其他形式的慢性疼痛。”

NGF是一种促进神经元生长和存活的蛋白质，同时在动物和人类中都是一种有效的疼痛介质。它由受伤或病变组织中的细胞释放，并通过与其主要受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）结合而引发疼痛。

单克隆抗体是一种实验室制造的蛋白质，它模仿我们的天然抗体，并结合特定的蛋白质来治疗疾病，通过靶向神经生长因子并将其隔离，已经成为一种有希望的治疗慢性疼痛的方法。在大型临床试验中，单克隆抗体比安慰剂或其他药物更能缓解骨关节炎疼痛，但由于一些患者的关节损伤恶化，这种治疗方法没有得到批准。

非信号受体如何调节疼痛信号

在对小鼠和人类神经元的一系列研究中，研究人员发现了一种新的神经生长因子受体：神经匹林-1 (NRP1)，一种在神经元和其他细胞类型中表达的蛋白质。

为了确定这一点，他们观察到神经生长因子有一段氨基酸，已知这段氨基酸可以让其他蛋白质与NPR1结合。NRP1也在神经生长因子受体TrkA的相同细胞中表达。

研究人员检查了痛觉神经元，发现NRP1可以高亲和力地与神经生长因子结合，当NRP1在小鼠和人类的神经元中被阻断时，它会抑制神经生长因子发出疼痛信号。研究人员得出结论，NRP1是神经生长因子的一种共同受体，与TrkA不同，NRP1不知道自己发出信号。

“我们的研究结果表明，神经素-1是神经生长因子发出疼痛信号所必需的，即使它是间接调节疼痛的，”Bunnett说。

在进一步的细胞研究中，研究人员发现了两种机制来解释NRP1在疼痛中的作用。首先，NRP1与神经生长因子结合时，增加局部神经生长因子的浓度，神经生长因子呈递给信号受体TrkA。此外，NRP1被发现是一种分子伴侣，或一种帮助细胞内其他蛋白质运输的蛋白质——在这种情况下，是TrkA。NRP1与TrkA相互作用并将其从细胞内部带到表面的质膜上。这增加了细胞表面TrkA的数量，以识别神经生长因子并发出疼痛信号。

然后，研究人员使用分子模型来更好地了解细胞表面的神经生长因子、TrkA和NRP1之间的相互作用。他们的模型表明，两个神经生长因子分子、两个TrkA分子和两个NRP1分子共同形成了一个疼痛信号复合物。

最后，研究人员发现了一种蛋白质，G α相互作用蛋白C-端1 (GIPC1)，它似乎在连接TrkA和NRP1并发出疼痛信号方面起着关键作用。GIPC1将TrkA和NRP1连接到一个特定的分子上，该分子将疼痛信号复合物运送到细胞内部，这可能导致持续或慢性疼痛。

疼痛治疗的“跳板”

考虑到NRP1在神经生长因子疼痛信号传导中的新作用，研究人员设想了几种方法，这些知识可以用来重新部署现有的治疗方法来治疗疼痛并创造新的治疗方法。

利用现有的化合物阻断NRP1是一种选择，因为NRP1抑制剂——包括单克隆抗体——已经被开发用于治疗癌症。

“我们可以在疼痛模型中测试这些针对NRP1的单克隆抗体，”Bunnett说。“因为这些治疗将针对痛觉神经元表面的受体，这种特异性可能会避免其他单克隆抗体所产生的副作用，这些单克隆抗体会隔离体内所有的神经生长因子。”

研究人员还利用他们对疼痛信号复合体的新认识，确定了神经生长因子、TrkA和NRP1相互作用的位置，并产生了破坏它们的肽。在《Journal of Clinical Investigation》的研究中，研究人员创造了一种这样的肽，它可以阻止神经生长因子与NRP1相互作用的能力，NRP1在细胞研究中可以停止疼痛。

“我们可以利用这些信息作为跳板，开发新的基于肽的镇痛药，以防止这种信号复合物的形成，”Bunnett说。

参考文献：“Neuropilin-1 Inhibition Suppresses Nerve-Growth Factor Signaling and Nociception in Pain Models”