人工智能支持鼻咽癌多步骤综合放疗工作流程

　　

摘要

目的

目的：建立人工智能（AI）支持的鼻咽癌（NPC）多步综合放射治疗（RT）流程，并评估其可行性和临床效果。

方法与材料

计划进行MSI RT工作流程的鼻咽癌患者被前瞻性纳入。该工作流程集成了从计算机断层扫描（CT）到光束传输的RT程序，所有这些都是在治疗台上与患者一起进行的。评估工作流程表现、肿瘤反应、患者报告的急性毒性和生活质量。

结果

从2022年3月到2023年10月，纳入了120名新诊断的非转移性鼻咽癌患者。其中，117人完成了工作流程，平均持续时间为23.2分钟（范围16.3-45.8分钟）。中位平移误差为0.2 mm（从CT扫描到计划批准）和0.1 mm（在光束传送期间）。人工智能生成的轮廓需要对高危临床靶体积和危险器官进行最小的修改，对受累的颈部淋巴结和低风险临床靶体积进行较小的修改（Dice相似系数（DSC）中位数为0.98和0.94），对原发部位的大体肿瘤和受累的咽后淋巴结进行更多的修改（DSC中位数为0.84）。117个人工智能生成的方案中，108个（92.3%）经第一次优化通过，≥97.8%的靶体积获得≥100%的规定剂量。除甲状腺和下颌腺外，大多数有危险的器官符合剂量限制。115名患者在放疗后第12周获得完全缓解，而14名患者报告从放疗开始到12周的急性毒性“非常严重”。

结论

与标准的、基于人的RT工作流程相比，人工智能支持的NPC患者MSI RT工作流程在单一机构环境中具有临床可行性。

介绍

由于癌症发病率的上升和临床试验的新适应症，对放射治疗（RT）的需求正在上升。然而，RT的供应并没有跟上，部分原因是工作流程效率低下。 在患者接受治疗之前，需要多个复杂的步骤，包括固定，磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）模拟，图像融合，轮廓，计划，计划评估，质量保证（QA）和患者重新定位。这些步骤很复杂，需要专业人员手动操作。         5患者通常等待2至4周从诊断完成到RT开始，加剧了供应不足的问题。研究表明，延迟RT起始可导致肿瘤进展，预后更差，并增加心理压力。目前，缺乏既高效又有效的RT工作流。

随着人工智能（AI）轮廓和规划技术的进步，以及CT与线性加速器的集成，人工智能支持的多步骤集成（MSI） RT工作流程已经出现。该工作流程旨在通过在一次就诊中无缝集成CT扫描，轮廓，规划，评估，体内患者特定QA和图像引导光束输送，提供一站式服务，将患者的等待时间从几天甚至几周减少到几分钟在整个MSI RT工作流程中，患者必须完全保持静止在治疗床上，从而缩短了保持位置一致性和尽量减少术中错误所必需的时间。这一要求强调工作流必须实现效率和功效，这在很大程度上取决于人工智能轮廓和规划的速度和准确性。然而，肿瘤的解剖复杂性给人工智能在这些步骤中的应用带来了挑战，导致缺乏适合这些肿瘤的MSI RT工作流程。

鼻咽癌（NPC）是解剖结构复杂的肿瘤的典型例子，主要采用rt治疗。先前的研究开发了鼻咽癌原发肿瘤体积和全身危险器官（OARs）的人工智能轮廓，以及NPC的人工智能规划。11-13这些研究证实了人工智能在提高轮廓和规划的速度和准确性方面的作用。然而，这些研究关注的是单个步骤，而不是整个RT工作流程。迫切需要加快整个RT工作流程，使鼻咽癌患者能够更有效地接受有效治疗。

考虑到每个单独步骤的可行性，我们假设在鼻咽癌患者中应用MSI RT工作流程在临床上是可行的。为了验证这一点，我们基于人工智能算法和集成ct线性加速器为NPC患者开发了MSI RT工作流程。在这项研究中，我们前瞻性地招募了接受治疗性放疗的非转移性鼻咽癌患者，并使用MSI RT工作流程评估了120例患者的表现。使用招募的患者数据，我们进一步进行离线轮廓和计划，并将其与MSI工作流程中的数据进行比较。最后，我们评估了肿瘤反应、患者报告的急性毒性和生活质量。

材料与方法

病人登记

合格标准包括新诊断的非转移性鼻咽癌，接受明确的RT或化疗RT与MSI RT工作流程。排除标准包括姑息性或辅助性放疗，不愿意完成问卷，既往有头颈部放疗史。本研究已获研究伦理委员会批准(批准号：XJS2022-060-01)，并获得了所有患者的书面知情同意。

基本的预处理评估包括完整的患者病史、体格检查、血液学和生化特征、鼻咽纤维内窥镜检查、鼻咽和颈部MRI、胸部扫描、肝脏扫描和骨扫描。根据美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第8版，这种疾病是分期的。

MSI RT工作流程中使用的设备和人工智能模型

npc专用的MSI RT工作流程使用ct直线加速器（ut -linac 506c，上海联合影像医疗有限公司）。该系统由一台c臂直线加速器、一台具有诊断质量和低剂量两种成像模式的千伏扇束CT扫描仪和一台非晶硅电子入口成像设备XRD1642 （Varex imaging Corporation）组成，分别用于模拟和图像引导。ut -linac 506c具有混合系统，包括综合治疗计划和肿瘤信息系统以及治疗递送应用程序。uRT-linac 506c平台的细节之前已经报道过在线QA的体内剂量测定在该系统中可用，使用二维电子门户图像设备，如先前的研究所示

人工智能模型用于轮廓和规划（图E1-4）。在2016年至2017年期间，收集了877例患者的MRI数据集、139例患者的CT数据集和243例患者的治疗计划数据集，用于训练、验证和测试用于npc特定MSI工作流程的AI轮廓和AI计划模型。MRI和CT图像分配给2位放射肿瘤学专家（y.s.， G.Q.Z，有超过15年护理鼻咽癌患者的经验）来划定基础真实目标和OARs。治疗方案由1名医学物理学家（X.Y， 10年以上经验）设计。目标和桨形轮廓的方案遵循共识指南16-18，详见表E1。地面真值等高线作为参考标准。使用Dice相似系数（DSC）量化人工智能生成的轮廓的准确性。DSC量化了人工智能生成的等高线(A)与地面真实等高线(G)之间的空间重叠，计算如下：DSC (A， G) = (2 * |A∩G|) / (|A| + |G|).19在模型开发过程中使用的测试用例的dsc显示在附录E1表E2中。

采用改进的基于MRI序列的三维U-Net对原发部位大体肿瘤和受累性咽后淋巴结（GTVp）进行分割。采用基于CT序列的三维U-Net对颈部淋巴结（GTVn）、高危临床靶体积（CTV1）、低危临床靶体积（CTV2）进行分割。设计了多器官分割策略和体积自适应桨叶分割策略对桨叶进行分割。AI计划是基于一组优先的临床目标和使用3D U-Net预测的3D患者特定剂量分布进行初始化的。优化策略，如剂量-体积约束、剂量一致性约束、全局最大剂量约束和边际剂量衰减，在人工智能规划过程中自动组装和调整，直到生成临床可接受的计划。供应商通过必要的接口将一个基于mri的人工智能模型用于GTVp轮廓，4个基于ct的人工智能模型用于GTVn、ctv和OARs轮廓，以及一个用于规划的人工智能模型纳入集成RT系统。人工智能模型的详细描述见附录E1 P4-7。

离线准备和MSI RT工作流程

线下制备包括固定化、MRI模拟、GTVp的人工智能轮廓化和GTVp的放射肿瘤学修饰。MSI RT工作流程包括患者体位、CT扫描、CT和MRI序列的刚性配准、将GTVp从MRI转移到CT序列、人工智能绘制靶标和桨叶、放射肿瘤学家对靶标和桨叶的修改、人工智能规划、医学物理学家和放射肿瘤学家对计划的评估、体内QA和图像引导光束输送。虽然多个步骤是自动化的，但某些关键步骤需要人工审查和调整。该工作流需要一名放射肿瘤学家、一名医学物理学家和两名放射技术专家根据协作协议执行（表E3）。我们制定了CT扫描、人工智能轮廓、人工智能规划和优化方案（表E4）。

MSI RT工作流性能评价

从效率、患者的平移误差、人工智能生成轮廓的准确性和人工智能生成计划的质量等方面评估了MSI RT工作流程的性能。记录从CT扫描到光束传输结束的时间。平移误差定义为左右、上下和前后方向的偏移，其中正值对应于左、上、前移位，负值对应于右、下、后移位。运动分析涉及3次CT扫描：第一次扇形束CT （FBCT）用于规划，第二次FBCT在规划批准后立即进行（预处理FBCT），第三次FBCT在治疗完成后立即进行（后处理FBCT）。第一个和第二个FBCT之间的偏差被用来计算从CT扫描到计划批准的患者运动。第二次和第三次FBCT扫描之间的偏差用于计算光束传输过程中的运动。

一位放射肿瘤学家在线修改了人工智能生成的轮廓。我们以修改后的轮廓为参考标准，以DSC和平均表面距离（ASD）为指标。DSC量化了ai生成的等高线(A)与放射肿瘤学家修改的等高线(R)之间的空间重叠，计算公式如下：DSC (A， R) = (2 × |A∩R|)/(|A| + |R|)。ASD表示两个轮廓面之间的平均距离

一位医学物理学家使用在线修改的轮廓在线设计了这些计划。初始人工智能生成计划的通过率计算为第一次自动优化后满足临床需求的人工智能生成计划数除以满足临床需求的人工智能生成计划总数。根据NPC的国际指南评估了靶物和桨叶的剂量学参数。          21例如，对于靶标，评估靶体积接受≥105%、100%、98%和95%规定剂量的百分比（V105%、V100%、V98%和V95%）以及靶体积接受100%、98%和2%的剂量（D100%、D98%和D2%）。对于OARs，接受的剂量为0.03 cm          ³计算其体积比（D0.03 cc）、平均体积比（Dmean）、最大体积比（Dmax）和D2%。

MSI RT工作流和离线工作流的轮廓和平面图比较

对于117名完成MSI工作流程的患者，同一名放射肿瘤学家在他们完成治疗6个月后离线修改了人工智能生成的轮廓。我们比较了在线修改和离线修改轮廓的差异。DSC (online, offline) = (2 × |online∩离线|)/(|online| + |offline|)。

在离线工作流中，医学物理学家基于离线修改的轮廓离线设计平面图。我们根据分期分布从117例患者中随机选择24例。同一位医学物理学家在这些患者完成治疗6个月后，使用离线修改的轮廓设计了这些患者的计划。我们比较了MSI计划和离线计划之间的差异。

使用MSI RT工作流程评估肿瘤反应、毒性和患者的生活质量

我们使用实体肿瘤反应评价标准（RECIST），版本1.1.22评估肿瘤反应。在RT结束后12周，通过体格检查、eb病毒DNA、鼻咽镜检查、鼻咽和颈部增强MRI、胸部和全腹部CT扫描以及单光子发射CT评估肿瘤的初始反应。每次随访都需要进行体格检查、eb病毒DNA分析和鼻咽纤维内窥镜检查。放射肿瘤学家根据患者的疾病分期、检查间隔和先前评估的结果确定额外影像学检查的频率。

急性毒性根据美国国家癌症研究所患者报告结果版不良事件通用术语标准1.0版（PRO-CTCAE, v1.0）的简体中文版本进行评分。患者报告的毒性分为5个等级：无、轻度、中度、严重和非常严重。采用欧洲癌症研究与治疗组织头颈部核心生活质量问卷1.0版（EORTC QLQ-HN35, v1.0）对患者的健康相关生活质量进行评估。PRO-CTCAE和EORTC QLQ-HN35的数据通过在线问卷、门诊或电话访谈等不同间隔的方式收集，包括诱导前化疗（如适用）、放疗前、放疗期间和治疗后随访。

结果

病人的特点

从2022年3月至2023年10月，前瞻性纳入123例NPC患者。3例患者因姑息性放疗（n = 2）和辅助性放疗（n = 1）而被排除。本次分析共纳入120例患者。中位年龄为45.5岁（范围21-79岁）（表1）。120例患者中，男性79例，女性41例，101例（84.2%）分为III期至IVA期。12例（10%）患者单独接受放疗，其余患者接受放疗和化疗联合治疗（表1）。

特征	患者（N = 120, %）
性
男性	79 (65.8)
女	41 (34.2)
年龄(y)
中位数	45.5
范围	21 - 79
KPS
70 - 80	0 (0)
90 - 100	120 (100)
肿瘤分类＊
T1-2	19 (15.8)
T3-4	101 (84.2)
节点类别＊
N0-1	83 (69.2)
N2-3	37 (30.8)
阶段＊
i ii	16 (13.3)
III-IVA	104 (86.7)
治疗方式
RT	12 (10)
CCRT	61 (50.8)
集成电路+ CCRT	32 (26.7)
CCRT +交流;集成电路+ CCRT + AC	15 (12.5)

表1            

讨论

在这项研究中，我们前瞻性地招募了120例鼻咽癌患者，采用MSI RT工作流程接受初始RT。我们评估了工作流程的效率、患者定位稳定性、人工智能轮廓和计划性能，以及这些患者的肿瘤反应、急性毒性和生活质量。我们还离线修改了人工智能生成的轮廓，并使用离线修改的轮廓设计了离线平面图，并将其与在线修改的轮廓和MSI平面图进行了比较。这些结果初步证明了MSI RT工作流程在鼻咽癌患者中的临床可行性。

近年来，MSI RT工作流程因解决了耗时的强度调制RT过程而受到放射肿瘤学的关注。在几分钟内完成该工作流程具有挑战性，但对于准确执行治疗计划至关重要。因此，MSI RT工作流程要求人工智能模型具有高速度和准确性，以及集成系统。目前，缺乏适合解剖结构复杂的肿瘤的MSI RT工作流程。我们的研究通过为具有复杂解剖结构的典型肿瘤NPC建立人工智能支持的MSI RT工作流程来解决这一限制。

在初级医院，可能缺乏经验丰富的放射肿瘤学家，MSI RT工作流程有望为具有复杂解剖结构的肿瘤生成专家级治疗计划。这一做法旨在降低患者前往三级医院的成本和不便，同时提高当地医疗专业人员的技能。在三级医院，MSI RT工作流程简化了RT流程，使医疗专业人员有更多时间专注于具有挑战性的病例。对于患者来说，这意味着在诊所的时间减少，焦虑减少，以及在多个地点和设备之间通勤的麻烦减少。此外，基于recist的反应评估与先前使用传统工作流程的研究相当（完全反应率：99.1% vs 96.6%-98.1%）。在这项研究中，患者经历了可耐受和预期的rt相关急性毒性。我们使用患者报告的结果来评估使用MSI RT工作流程治疗的患者的急性毒性，而之前的研究使用医生报告的结果来评估使用传统工作流程治疗的患者的急性毒性。因此，需要前瞻性随机对照试验来证实所提出的工作流程的有效性和毒性。

人工智能轮廓和规划对于MSI RT工作流程的效率和有效性至关重要。先前的研究表明，人工智能辅助提高了NPC的轮廓精度，减少了观察者内部和观察者之间的可变性，并减少了轮廓时间。 然而，这些研究集中在一个单一的目标或有限数量的桨。在特定于npc的MSI RT工作流中，所有目标和35个桨都是由AI生成的。为了提高轮廓的速度，我们实现了一个多掩码网络来同时轮廓多个桨。为了提高轮廓精度，我们在AI模型中使用改进的3D-U-Net对GTVp进行轮廓。与Lin的3D-卷积神经网络相比，我们的模型在GTVp上获得了更高的DSC （0.84 vs 0.79）。

我们发现在117个研究用例中的分割似乎比在模型开发期间使用的测试用例中表现得更好。在模型开发过程中使用的测试用例中，将人工智能生成的轮廓与从头开始的专家轮廓进行比较，而在MSI RT工作流程中，将它们与放射肿瘤学家修改的轮廓进行比较，后者根据人工智能生成的轮廓进行调整。人工智能生成的轮廓可能会产生潜在的偏见，因为如果它们看起来“足够好”，放射肿瘤学家可能更倾向于“接受”它们。这可以解释117个研究用例与测试用例相比“更好”的分割性能。

更高的人工智能轮廓精度导致更短的审查和修改时间。在本研究中，人工智能生成的轮廓总体上具有较高的准确性，但存在个体差异，导致复习和修改时间存在差异(四分位数间距为2.5-5分钟；范围：0.8-12.2分钟)。患者时间为12.2分钟，分期为T3N3，双侧颈部多发淋巴结，部分淋巴结融合，与肌肉、血管紧密相关。在这种情况下，人工智能很难准确地将恶性淋巴结从正常组织中分离出来，需要放射肿瘤学家花费更多的时间进行检查和修改。这些发现强调了人工干预不可或缺的作用。

离线修改和在线修改的CTV1和CTV2具有很高的相似性。这可能是由于人工智能模型采用放射肿瘤学家的离线轮廓逻辑，利用GTVp和OARs来指导CTV1和CTV2的轮廓。离线修改和在线修改的GTVn之间的差异是因为AI产生小淋巴结（直径< 1cm），其中一些可能被认为是放射标准的阴性。在线下，放射肿瘤学家可以仔细检查并切除阴性淋巴结，但在网上，时间限制使得快速识别和排除它们具有挑战性，导致它们保留以避免遗漏目标。这些发现表明，训练具有更多高肿瘤负荷病例的人工智能模型可以提高其识别恶性肿瘤的能力。

基于知识的规划方法利用历史高质量的计划来指导患者特定计划的生成，而基于深度学习的模型提高了计划的质量。我们的方法结合了基于知识的规划方法和基于协议的方法。使用3D剂量预测作为输入，允许算法考虑患者特定的几何形状，而临床优先级提供明确的指导，特别是在大肿瘤的情况下。此外，我们的人工智能规划算法包含了原创的预测调整功能，支持人工调整人工智能生成的计划，提供了更多的灵活性和便利性。

MSI计划和线下计划在目标覆盖方面都表现出色。然而，离线计划在节省桨方面显示出优势。这种优势主要有两个原因：(1)轮廓的差异：在线下工作流程中，放射肿瘤学家有更多的时间尽可能减少靶标与OARs之间的重叠；(2)规划上的差异：在线下工作流程中，如果物理学家和放射肿瘤学家发现了改进的潜力，即使计划已经达到验收标准，也可能会进行进一步的优化。在本研究中，每个离线方案都经过4 - 6轮优化。相反，在MSI工作流中，如果计划满足验收标准，则通常不会进一步优化。在本研究中，95.8%的MSI方案进行了一次优化，其余方案进行了两次优化。我们将提高训练数据质量，提高剂量预测精度，并开发“减少桨区”功能，根据用户自定义优先级调整桨区剂量，以提高MSI计划质量。

我们的研究有一些局限性。首先，它是在一个单一的机构进行的，这可能会限制结果的普遍性。需要多中心研究来证实这些发现，我们目前正在多个机构评估MSI RT工作流程的可行性。其次，人工智能生成的计划是由一位物理学家制定的，这可能会影响不同环境下的可重复性。为了解决这一问题，来自多个机构的医学专家正在接受关于MSI RT工作流程的培训，以提高未来应用的可重复性。第三，尽管OARs的剂量符合“可接受标准”，但考虑到鼻咽癌患者面临的长期生活质量挑战，遵守“ALARA”（尽可能低）原则仍然至关重要。         34-36为了实现这一目标，我们计划使用高质量的治疗方案来训练我们的人工智能计划模型，以提高桨叶节约。此外，本研究的毒性和反应数据是基于急性和短期数据，因此我们将继续对治疗患者进行长期随访。第四，将在线修改的轮廓与离线修改的轮廓进行比较，离线修改的轮廓仍然是人工智能生成的轮廓的修改，而不是直接与通常被认为是黄金标准的新专家轮廓进行比较。尽管如此，人类修改的人工智能轮廓越来越多地被用于各种癌症的RT。 

此外，较短的审查和修改时间可能导致不太彻底的评估，这可能会人为地提高人工智能生成的轮廓的准确性，因为“准确性”是根据对轮廓的审查来判断的。我们计划实行双重审查机制，由一名放射肿瘤学家审查目标，另一名同时审查OARs，以确保彻彻性和效率。最后，使用的FBCT-linac组合并未被广泛采用，这可能限制了我们研究结果的普遍性。为了解决这个问题，我们已经调整了我们的人工智能算法，用于不同的成像系统。

结论

与标准的、基于人的RT工作流程相比，人工智能支持的NPC患者MSI RT工作流程在单一机构环境中具有临床可行性。