肠道感染在阿尔茨海默病中的惊人作用：抗病毒药物有望治疗AD

　　

亚利桑那州立大学和班纳阿尔茨海默病研究所的研究人员，以及他们的合作者，发现了由一种常见病毒引起的慢性肠道感染与阿尔茨海默病在一小部分人群中的发展之间的惊人联系。

据信，大多数人在生命的最初几十年里都会接触到这种被称为巨细胞病毒或HCMV的病毒。巨细胞病毒是九种疱疹病毒之一，但它不被认为是性传播疾病。这种病毒通常通过接触体液传播，只有在病毒活跃时才会传播。

根据这项新的研究，在一些人身上，病毒可能在肠道中处于活跃状态，在那里它可能通过迷走神经（连接肠道和大脑的关键信息高速公路）进入大脑。一旦感染，这种病毒就会改变免疫系统，并导致与阿尔茨海默病相关的其他变化。 

如果研究人员的假设得到证实，他们可能能够评估现有的抗病毒药物是否可以治疗或预防这种形式的阿尔茨海默病。他们目前正在开发一种血液测试，以识别患有活动性HCMV感染的人，并可能从抗病毒药物中受益。

“我们认为我们发现了一种生物学上独特的阿尔茨海默病亚型，可能影响25%到45%的患者，”Ben Readhead博士说，他是该研究的第一作者之一，也是亚利桑那州立大学生物设计研究所班纳神经退行性疾病研究中心的副教授。“阿尔茨海默氏症的这种亚型包括标志性的淀粉样斑块和tau缠结——用于诊断的微观大脑异常——并以大脑中病毒、抗体和免疫细胞的独特生物学特征为特征。”

该研究结果发表在《Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》上。来自亚利桑那州立大学、班纳阿尔茨海默病研究所、班纳太阳健康研究所和转化基因组学研究所（TGen）的研究人员领导了这项合作，其中包括麻省大学陈医学院、系统生物学研究所、拉什大学医学中心和西奈山伊坎医学院的研究人员。

研究小组认为，一些接触HCMV的人会患上慢性肠道感染。然后病毒进入血液或通过迷走神经进入大脑。在那里，它被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞识别，并启动一种名为CD83的特定基因的表达。这种病毒可能会导致阿尔茨海默氏症发展过程中的生物学变化。

大脑免疫细胞的作用

大脑的免疫细胞或小胶质细胞在对感染做出反应时被激活。虽然最初具有保护作用，但小胶质细胞活性的持续增加可能导致慢性炎症和神经元损伤，这与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的进展有关。

在今年早些时候发表在《Nature Communications》上的一项研究中，研究人员发现，患有阿尔茨海默病的研究参与者死后的大脑比没有阿尔茨海默病的人更有可能携带特异性CD83（+）小胶质细胞。在探索这种情况发生的原因时，他们在这些受试者的肠道中发现了一种抗体，这与感染可能导致这种形式的阿尔茨海默氏症的可能性相一致。

在最新的研究中，研究人员试图了解是什么驱动了肠道抗体的产生。研究小组检查了这些人的脊髓液，结果显示抗体是专门针对HCMV的。这促使他们在这些受试者的肠道和脑组织中寻找HCMV感染的证据——他们发现了。

他们还在同一受试者的迷走神经中发现了HCMV，这增加了病毒传播到大脑的可能性。与RUSH大学合作，研究人员能够在阿尔茨海默病患者的独立队列中重现巨细胞病毒感染与CD83（+）小胶质细胞之间的关联。

为了进一步研究这种病毒的影响，研究小组随后使用人类脑细胞模型来证明病毒诱导与这种特定形式的阿尔茨海默病相关的分子变化的能力。暴露于病毒中确实增加了淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的产生，并导致神经元的退化和死亡。

HCMV是某些人阿尔茨海默病的罪魁祸首吗？

HCMV可感染所有年龄段的人。在大多数健康个体中，感染没有症状，但可能表现为轻微的流感样疾病。大约80%的人在80岁时显示出抗体。尽管如此，研究人员仅在一小部分个体中检测到肠道HCMV，这种感染似乎是大脑中病毒存在的一个相关因素。出于这个原因，研究人员指出，几乎每个人都会接触到HCMV，这并不值得担心。

而且，尽管研究人员在100多年前就提出有害病毒或微生物可能导致阿尔茨海默病，但没有一种病原体一直与这种疾病联系在一起。

研究人员提出，这两项研究说明了感染对大脑健康和神经变性的潜在影响。然而，他们补充说，需要独立的研究来检验他们的发现和由此产生的假设。

NOMIS基金会、班纳阿尔茨海默氏症基金会、美国国立卫生研究院和亚利桑那阿尔茨海默氏症协会支持这项研究。亚利桑那州独特的生物储存库，特别是班纳太阳健康研究所的大脑和身体捐赠计划，提供了组织样本和资源，包括结肠、迷走神经、大脑和脊髓液。拉什大学领导的宗教秩序研究和记忆与衰老研究提供了额外的大脑样本和数据。这使得研究人员能够进行更细致的调查，突出阿尔茨海默病的系统性根源，而不是纯粹的神经学根源。

“对我们来说，获得来自同一个体的不同组织是至关重要的。这使我们能够将研究拼凑在一起。亚利桑那是我所知道的唯一一个可以进行这样研究的地方，我们感谢班纳健康大脑和身体捐赠计划的支持，”Readhead说，他也是该中心埃德森痴呆症研究教授。

“我们非常感谢我们的研究参与者、同事和支持者，让我们有机会以一种我们无法独自完成的方式推进这项研究，”班纳阿尔茨海默氏症研究所执行主任、该研究的资深作者Eric Reiman,博士说。“我们很高兴有机会让研究人员以对阿尔茨海默病的研究、亚型、治疗和预防产生影响的方式测试我们的发现。”

最近的研究结果提出了一个重要的问题：抗病毒药物能帮助治疗慢性HCMV感染的阿尔茨海默病患者吗？

研究人员目前正在进行血液检测，以识别患有这种类型的慢性肠道HCMV感染的个体。他们希望将其与新出现的阿尔茨海默氏症血液测试结合使用，以评估现有的抗病毒药物是否可以用于治疗或预防这种形式的阿尔茨海默氏症。