《Science》新分子生成方法：加速药物合成和发现的“有力工具”

来自斯克里普斯研究所和莱斯大学的一组化学家公布了一种简化哌啶合成的新方法，哌啶是许多药物的关键结构成分。发表在《科学》杂志上的这项研究，结合了生物催化碳氢氧化和自由基交叉偶联，提供了一种流线型和经济高效的方法来制造复杂的三维分子。这一创新有助于加速药物发现，提高药物化学的效率。

　　

来自斯克里普斯研究所和莱斯大学的一组化学家公布了一种简化哌啶合成的新方法，哌啶（piperidines）是许多药物的关键结构成分。发表在《科学》杂志上的这项研究，结合了生物催化碳氢氧化和自由基交叉偶联，提供了一种流线型和经济高效的方法来制造复杂的三维分子。这一创新有助于加速药物发现，提高药物化学的效率。

现代药物化学家面临着越来越多的挑战，因为他们瞄准复杂的分子来解决困难的生物靶标。合成平面二维分子（如吡啶）的传统方法已经很成熟，但合成三维分子（如哌啶）的策略则更加难以捉摸。

为了弥补这一差距，该团队引入了一个两阶段的过程来修饰哌啶，哌啶在许多药物中都很重要。第一步使用生物催化碳氢氧化，这是一种酶选择性地在哌啶分子上的特定位置添加羟基的方法。这个过程类似于一种叫做亲电芳香取代的常见化学技术，这种技术适用于像吡啶这样的平面分子，但这里它被应用于三维结构。

第二步，这些新功能化的哌啶与镍电催化进行自由基交叉偶联。这种方法通过连接不同的分子片段有效地形成新的碳-碳键，而不需要额外的步骤，比如在合成过程中添加保护基团来屏蔽部分分子，或者使用昂贵的贵金属催化剂，如钯。这两步过程极大地简化了复杂的哌啶的构建过程。

“我们基本上创造了一种模块化的方法来简化哌啶合成，类似于几十年前钯交叉偶联如何彻底改变吡啶化学，”研究合著者、赖斯大学化学副教授Hans Renata说。“这是一个强大的工具，可以为药物发现打开新的分子空间。”

该研究展示了用于天然产品和药物的许多高价值哌啶的流线型合成，包括神经激肽受体拮抗剂、抗癌剂和抗生素。该方法将多步骤流程从7-17个步骤减少到2-5个步骤，大大提高了效率和成本。

这一成就对药物化学家和工艺化学家都具有重要意义。通过提供一种通用策略来快速获取复杂的3D分子，该方法减少了对昂贵的贵金属（如钯）的依赖，并简化了传统上具有挑战性的合成途径。对于药物开发而言，这意味着更快地获得拯救生命的药物，降低生产成本，并采用可持续的方法合成候选药物。

Renata说：“这项工作展示了酶转化选择性碳氢氧化和现代交叉偶联相结合的力量，为药物发现打开了新的分子空间。”

“通过结合生物催化氧化和自由基交叉偶联，我们可以获得以前被认为无法获得或过于昂贵的分子，”斯克里普斯研究所化学系的合著者和研究所研究员Yu Kawamata说。

该方法为药物设计和合成开辟了新的可能性，特别是当行业转向3D分子结构以提高药物特异性和性能时。患者和卫生保健系统也可能受益于获得关键药物的更快、更有效的途径，这可能会降低成本并增加获得新疗法的机会。

Biocatalytic C–H oxidation meets radical cross-coupling: Simplifying complex piperidine synthesis