哺乳动物研究为再生医学扫清障碍

研究驯鹿的鹿角是如何脱落和再生的，为哺乳动物器官再生提供了线索。

　　

随着圣诞节的临近，驯鹿的蹄子踩在落叶上嘎吱作响，它们冲进白雪皑皑的风景和民间传说。这些戴着带刺头饰的雄伟生物，在传说中扮演的角色不仅仅是圣诞老人的私人司机；它们也是研究生物超级大国的重要模型。

驯鹿，以及它们的鹿科表亲，可以脱毛和再生整个器官。雄性和雌性驯鹿都能重新长出鹿角，不像其他鹿种，这种现象只存在于雄性动物身上。在接下来的几周里，鹿会以前所未有的速度失去鹿角并重新长出来。在这个阶段，鹿角上覆盖着一种叫做天鹅绒的特殊皮肤，几周后脱落，留下瘦骨嶙峋的鹿角。几个月后，鹿角再次脱落，开始新一轮的鹿角再生。尽管反复脱落和再生，鹿的鹿角皮肤在每个周期都能完美地再生，没有留下任何疤痕。

40年前，当长春理工大学鹿角生物学家Chunyi Li开始研究鹿时，他被鹿角掉落和再生的能力所震惊，并立即意识到研究这一过程的应用。“我开始想我应该在野外工作。在未来，我可能能够帮助人们重新长出他们被截肢的肢体、腿或手臂。”

虽然截肢再生仍然是一个遥远的梦想，但Li和研究人员通过研究鹿组织更新和修复背后的细胞和分子过程，已经获得了关于器官再生的重要见解。这些见解可以为更好的伤口和组织修复疗法奠定基础，为推进再生医学领域铺平道路。

鹿作为再生研究的模型

鹿家族的成员并不是唯一具有再生能力的哺乳动物。小鼠的皮肤损伤愈合后不会留下任何疤痕在多刺小鼠的耳朵上穿孔，与新形成的血管、软骨、肌肉和神经纤维完全闭合。但是这些啮齿类动物不能再生整个器官，Li说。“鹿角是哺乳类动物中唯一一个一旦失去就能完全长出来的器官。”

卡尔加里大学（University of Calgary）的再生生物学家Jeff Biernaskie说，考虑到鹿角是一种复杂的器官，这就更了不起了。器官由神经、大量血液供应、骨骼和软骨组成。

鹿也是研究伤口愈合的宝贵平台。“鹿和人类很相似，因为它们的皮肤有点系在筋膜肌下面。它们真的很迷人，因为它们是唯一能够（再生组织）的大型动物。”

除此之外，驯鹿表现出再生和非再生类型的愈合；鹿茸愈合后不会留下疤痕，而背部皮肤上的伤口会留下疤痕与小鼠等动物相比，驯鹿更能模仿人类的伤疤，而小鼠等动物通常被用来研究疤痕。Biernaskie说：“所以它不仅是一个很好的再生模型，也是一个很好的疤痕形成模型。”

科学家们假设，研究鹿家族的这些独特特性可以为其他动物激活再生愈合的生物机制指明道路。为了将再生背后的生物学应用于医学，研究人员必须首先了解哪些细胞参与了这个过程。

干细胞帮助鹿角再生

在21世纪初，Li和他的团队专注于识别鹿角中不同类型的细胞。他们用显微镜方法确定了鹿角再生过程中存在的细胞群

当研究小组在一些鹿身上删除这些细胞时，这些动物在整个季节都没有显示出鹿角再生的迹象。研究小组将这种细胞群移植到一些鹿体内的其他地方，并观察到那里的鹿角生长，表明这些细胞对鹿角的再生至关重要

然后，Li和他的团队专注于描述这种细胞群。利用几种细胞和分子技术，研究小组将这些细胞鉴定为鹿角干细胞（ASCs）Li的团队最近对再生鹿角进行了RNA测序，以评估这些ASCs的起源他们发现了一群产生ASCs的祖细胞；这些祖细胞可以分化为骨细胞和软骨细胞，它们是鹿角的重要组成部分。

为了了解ASCs诱导再生的机制，研究人员研究了这些细胞分泌的因子。他们观察到来自ASCs的外泌体（膜封闭结构）在培养中延长了人骨髓干细胞的增殖这些发现表明，来源于这些细胞的外泌体可用于开发促进再生愈合的治疗方法。

Biernaskie认为，鹿的研究价值不仅仅是整个器官再生。他和他的团队调查了驯鹿表现出皮肤再生和留下疤痕的能力，以了解两种类型的愈合背后的生物学差异利用RNA测序和蛋白质组学，研究小组发现，与形成疤痕的背部皮肤伤口相比，天鹅绒皮肤上的伤口没有疤痕愈合，导致不同的免疫细胞被激活。小鼠皮肤上的伤口通常会留下疤痕，当研究人员模仿鹿茸伤口上活跃的信号通路时，伤口愈合了，没有留下疤痕。这些结果强调，从鹿模型中获得的见解可能在其他哺乳动物的再生愈合中有潜在的应用。

接下来，研究小组将采用猪模型来研究从驯鹿身上发现的候选通路中，哪些在不同物种中都适用。Biernaskie说：“因为如果它们在小鼠身上起作用，在猪身上起作用，那么它们很可能也会在人类身上起作用。”

鹿模型的未来：成功还是失败？

尽管它们可以为哺乳动物的再生过程提供重要线索，但鹿并没有得到广泛的研究。Li和比尔纳斯基都把这归因于后勤困难。处理鹿需要大型动物兽医护理和野生动物医学方面的专家。研究鹿还需要建造能够处理这种大型动物的设施。这使得它非常昂贵，Li说。

Biernaskie说，该模型也存在生物学上的局限性，不适合转基因实验，而转基因实验更容易在小鼠或其他普通实验动物身上进行。为了避免这种并发症，研究人员必须首先确定驯鹿再生相关的候选基因，然后在小鼠模型中操纵这些基因以验证其效果。

此外，鹿茸皮在鹿角上的覆盖时间一年只有大约三个月，这使得研究人员的研究时间有限。因此，Biernaskie和他的团队花了大量时间研究驯鹿天鹅绒和背部皮肤伤口愈合之间的差异。Biernaskie说：“我们在这个特定的项目上工作了将近10年才发表。”

尽管存在这些障碍，研究人员认为鹿是一个有用的模型，可以提供很多见解。Biernaskie说：“我们非常愿意与其他团体合作，这些团体可能无法进入这个系统，但他们有问题，想在这个系统中进行测试。因此，我们可以开始真正利用这种（模式），以充分发挥其潜力。”

然而，他不相信鹿会很快进入世界范围内研究人员的主流动物模型，主要是由于研究如此大型动物的后勤挑战。在这种情况下，研究其他可再生动物——包括涡虫和蝾螈——可能会有所帮助。这与对鹿的研究相结合，可以提供有关动物王国组织再生的不同策略的重要信息。“在接下来的十年里，我们将真正开始把这些拼凑起来，新的疗法将开始出现。”