脑肿瘤会利用人体日常节律！

科学家探索每日糖皮质激素信号如何影响胶质母细胞瘤的生长，并与宿主同步其昼夜节律。

　　

研究揭示了胶质母细胞瘤如何与人体的自然激素周期保持一致，为基于时间的治疗策略打开了大门

在最近发表在《Cancer Cell》杂志上的一项研究中，科学家们探索了日常糖皮质激素信号如何影响胶质母细胞瘤的生长，并使其与宿主的昼夜节律同步。研究人员研究了糖皮质激素受体活性（随时间变化）调节肿瘤进展的机制，以及如何靶向昼夜节律驱动的肿瘤行为可用于治疗胶质母细胞瘤。

昼夜节律在胶质母细胞瘤治疗中的作用

胶质母细胞瘤是成人中最常见和侵袭性的恶性脑肿瘤，尽管进行了广泛的治疗，包括手术、放疗和化疗，但生存率有限。最近的研究表明，由内部时钟驱动的生物周期昼夜节律可能影响胶质母细胞瘤的肿瘤生长和治疗反应。

与许多昼夜节律紊乱的癌症不同，胶质母细胞瘤保持着强大的昼夜节律活动。先前的研究也表明，根据昼夜节律选择化疗时间可以提高疗效，从而强调了肿瘤生物学和时间变化之间的相互作用。

糖皮质激素通常用于减少胶质母细胞瘤患者的炎症和脑水肿，也受昼夜节律调节。糖皮质激素可抑制或促进肿瘤进展；然而，昼夜节律在这些影响中的作用仍不清楚。

了解昼夜节律如何促进胶质母细胞瘤的进展，有可能阐明靶向这些节律是否可能提高胶质母细胞瘤的治疗效果。

在本研究中，研究人员使用人和小鼠胶质母细胞瘤细胞系和体内模型来研究日常糖皮质激素信号对肿瘤生长和昼夜同步的影响。

胶质母细胞瘤细胞用荧光素酶报告基因修饰时钟基因，如Bmal1，编码脑和肌肉芳烃受体核转运蛋白（ARNT）样蛋白1，以及Period2 (Per2)，以监测体外和体内的昼夜节律。合成糖皮质激素地塞米松（dexamethasone， DEX）在体外和体内不同昼夜节律阶段给药，以评估其生长效果。

糖皮质激素受体敲低实验也使用病毒介导的方法来确定糖皮质激素受体在这些过程中的作用。体内实验涉及原位异种移植，其中将人类和小鼠胶质母细胞瘤细胞分别直接注射到免疫功能低下和免疫功能正常的小鼠的大脑中。

记录肿瘤生物发光以监测生长和时钟基因表达节律。小鼠在特定时间进行光/暗循环、持续黑暗和糖皮质激素治疗，以研究昼夜节律驱动的生长动力学。由糖皮质激素受体缺陷肿瘤组成的对照组也包括在内，以评估其对糖皮质激素受体信号的依赖性。

来自癌症基因组图谱数据库的人类胶质母细胞瘤患者样本也被分析，以将糖皮质激素受体表达水平与患者生存结果联系起来。其他实验通过破坏小鼠的昼夜节律信号来测试同步机制，例如敲除介导昼夜节律的血管活性肠肽（VIP）。

为了证实糖皮质激素信号传导对肿瘤进展的影响，我们分析了肿瘤组织中的增殖标志物，如Ki67。Ki67是一种核蛋白，在除静息期外的所有细胞周期阶段都表达，与肿瘤增殖有关。

研究结果

每日糖皮质激素信号促进胶质母细胞瘤的生长是依赖于一天的时间。研究发现，在特定的昼夜节律阶段给予糖皮质激素（如DEX）可增强肿瘤增殖。

在Per2表达的昼夜低谷时治疗的胶质母细胞瘤肿瘤表现出生长增加，而在Per2表达的峰值时治疗则抑制生长。这些作用是由糖皮质激素受体信号介导的，并依赖于胶质母细胞瘤细胞内完整的昼夜节律。

抑制胶质母细胞瘤细胞中的糖皮质激素受体破坏了DEX的时间依赖性作用，随后在体外和体内均降低了癌细胞的生长。在小鼠中，糖皮质激素受体缺乏的肿瘤比野生型肿瘤生长得更慢，表达的增殖标志物水平也更低。

宿主的昼夜节律中断，如小鼠的VIP敲除，也会减少肿瘤生长，并使肿瘤时钟基因与昼夜节律信号的表达不同步。

对患者数据的分析显示，与非肿瘤样本相比，胶质母细胞瘤组织中糖皮质激素受体表达升高。此外，高糖皮质激素受体表达与死亡风险增加相关，从而支持糖皮质激素受体信号在胶质母细胞瘤进展中的相关性。

结论

目前的研究揭示了日常糖皮质激素信号和昼夜节律在胶质母细胞瘤生长中的关键作用。通过证明糖皮质激素作用的时间依赖性，昼夜节律调节成为肿瘤进展的重要因素。

综上所述，这些发现表明，靶向糖皮质激素受体信号传导和利用昼夜节律动力学可以改善治疗策略。因此，他们支持未来的研究，调查时间疗法在胶质母细胞瘤治疗中的潜在重要性。