Nature：局部细胞相互作用如何推动大脑衰老和恢复能力

斯坦福大学奈特大脑恢复计划的研究人员将空间转录组学和人工智能结合起来，揭示了局部细胞相互作用如何推动大脑衰老和恢复能力。

　　

就像繁茂的森林里的植物一样，大脑中的某些细胞创造了一个培育环境，增强了邻居的健康和恢复能力，而其他细胞则促进了压力和损害，类似于生态系统中的毒草。

2024年12月18日发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了这些相互作用在整个生命周期中都会发生。它表明，局部细胞的相互作用可能会深刻地影响大脑衰老，并为我们如何减缓甚至逆转这一过程提供了新的见解。

“令我们兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞具有促衰老作用，而另一些细胞似乎对邻近细胞具有恢复活力的作用，”斯坦福大学遗传学系米歇尔和蒂莫西·巴拉克特聘教授Anne Brunet说。

具体来说，Brunet说：“我们惊讶地发现，我们已经研究了很长时间的神经干细胞，对周围的细胞有一种恢复活力的作用。未来，我们希望了解神经干细胞在为大脑提供有益环境方面的作用。”

Brunet与斯坦福大学生物医学数据科学副教授James Zou合作进行了这项研究，由研究生Eric Sun牵头。

Brunet实验室在脑老化和神经干细胞生物学方面处于领先地位，提供了生物学专业知识和实验框架。Zou的团队带来了尖端的人工智能技术来分析数据，而拥有物理和定量分析背景的孙则充当了这两个世界之间的桥梁。

这项研究得到了斯坦福大学吴蔡神经科学研究所奈特脑弹性倡议的催化剂奖的支持。

这些发现为研究开辟了新的途径，包括研究锻炼和重编程因素等恢复活力的干预措施如何通过增强大脑的自然恢复力和修复机制来促进大脑健康。这些见解可能为对抗神经退化和认知能力下降提供新的策略。这些发现还可能帮助科学家了解诸如阿尔茨海默病之类的疾病是如何改变细胞相互作用的方式并推动大脑衰老的。

使大脑衰老和恢复活力的细胞

研究小组着手解决一个基本问题：细胞在自然环境中如何在衰老过程中相互影响？以前的研究集中在孤立的单个细胞上，忽视了它们的“邻居”——它们周围的细胞的关键环境。通过保存和分析这些空间关系，研究小组旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否会推动或减缓大脑的衰老。

他们的调查揭示了一个惊人的发现：在研究人员发现的18种不同的细胞类型中，有两种罕见的细胞类型对附近的细胞具有强大但相反的作用。T细胞，一种渗透到衰老大脑的免疫细胞，对邻近细胞具有明显的促炎、促衰老作用，这可能是由干扰素-γ（一种驱动炎症的信号分子）驱动的。另一方面，他们发现神经干细胞虽然罕见，但却表现出强大的恢复活力的作用，甚至对神经谱系外的附近细胞也是如此。在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为大脑中的主要细胞类型；在成人中，它们也可以产生新的神经元，对神经系统的维护和修复很重要。除了公认的产生健康新神经元的能力外，这项新研究表明，NSCs可能有助于为脑细胞创造一个支持性的环境。

Zou说，这些发现很重要，“因为它们强调了细胞间的相互作用——而不仅仅是单个细胞的内在特性——是如何塑造衰老过程的。”

建立地图和模型

这项研究的核心是研究团队的三个关键创新：小鼠大脑中整个生命周期基因活动的空间单细胞图谱和两个先进的计算工具，每个工具都是拼凑细胞在衰老过程中如何相互影响的关键。

为了绘制大脑的复杂区域，研究人员创建了一个小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，从生命的20个阶段（相当于20岁至95岁的人类）的230万个细胞中获取基因表达数据。与将复杂组织（如大脑）分离成许多不相连细胞的传统方法不同，这种实验方法保留了细胞之间的空间关系，使研究小组能够研究它们的空间接近如何影响衰老。

该图谱为第一个计算工具——空间老化时钟——奠定了基础。这些时钟是一种机器学习模型，旨在根据单个细胞的基因表达来预测它们的生物年龄。

“这是第一次，我们可以使用衰老时钟作为发现新生物学的工具，”Sun说，而不仅仅是用它们来估计生物年龄。

第二个工具是使用图神经网络构建的，它提供了一种强大的方法来模拟细胞间的相互作用。通过创造一种计算机大脑，研究人员可以模拟当特定细胞类型被添加、移除或改变时会发生什么。这使他们能够探索几乎不可能在活体大脑中测试的潜在干预措施。

Zou说：“这个计算工具允许我们模拟当我们扰乱大脑中单个细胞时会发生什么，这是我们无法大规模实验测试的东西。”

为了确保更广泛的科学界可以建立在他们的发现之上，Sun已经公开了他们的工具和代码，为研究各种组织和生物体之间的细胞相互作用提供了宝贵的资源。

影响及未来方向

这项研究为衰老的驱动因素提供了重要的见解，同时也为帮助衰老的大脑恢复弹性和活力提供了恢复活力的因素。“不同的细胞对恢复活力的干预有不同的反应，”Brunet解释说。“大脑衰老异常复杂，因此未来的治疗方法不仅需要针对组织，还需要针对这些组织中的特定细胞类型进行定制。”

通过展示空间环境和邻近性如何影响细胞衰老，该研究建立在关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中的作用的长期理论基础上。展望未来，研究小组希望从观察转向因果关系。“如果我们阻止T细胞释放促衰老因子或增强神经干细胞的作用，那么随着时间的推移，这将如何改变组织？”Brunet问道。

虽然这项研究主要集中在小鼠身上，但研究小组也希望将他们的方法扩展到人体组织。“我们正在努力使这些工具广泛适用于其他组织和生物过程，”Sun补充说。