更精确的靶向神经元用药：肽引导纳米颗粒

　　

宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院的工程师们表示，他们已经改造了脂质纳米颗粒（LNPs），不仅可以穿过血脑屏障（BBB），还可以靶向特定类型的细胞，包括神经元。研究人员在《Nano Letters》上发表了他们的研究《肽功能化脂质纳米颗粒靶向全身mRNA传递到大脑》，他们表示，这一突破标志着下一代mRNA治疗如阿尔茨海默氏症和帕金森病的潜在重要一步。

科学家们展示了肽如何作为精确的靶向分子，使LNPs能够将mRNA特异性地传递给排列在大脑血管和神经元上的内皮细胞。这代表了将mRNA传递到治疗神经退行性疾病的关键细胞类型方面的重要进展；任何这样的治疗都需要确保mRNA到达正确的位置。

以前的工作是一样的研究人员证明LNPs可以穿过血脑屏障并将mRNA传递到大脑，但没有试图控制LNPs靶向的细胞。

“我们的第一篇论文是一个概念验证的脂质纳米颗粒设计，”生物工程副教授、论文的资深作者Michael J. Mitchell博士说。“这就像我们可以把一个包裹从宾夕法尼亚送到加利福尼亚，但我们不知道它会在加利福尼亚的哪个地方结束。现在，有了多肽，我们可以把包裹送到具有共同特征的特定目的地，比如每所房子都有一个红色的邮箱。”

进入大脑的挑战

穿过血脑屏障是很困难的，因为血脑屏障的结构已经进化到几乎可以阻挡任何危险或外来分子，包括大多数药物；mRNA分子太大，无法像大多数药物那样穿透屏障。BBB还积极排除它认为有害的物质。

Mitchell实验室的博士生、该论文的第一作Emily Han指出：“你可以直接向大脑或脊柱注射治疗药物，但这些都是高度侵入性的手术。”

因为血脑屏障允许脂溶性分子通过（如酒精和四氢大麻酚，这就是为什么这些物质会影响大脑），某些LNPs的配方，部分由日常用油中发现的脂肪化合物家族组成，可以潜入大脑。

到目前为止，大多数用LNPs靶向特定器官的研究都集中在将它们与抗体结合起来，抗体是一种功能类似生物标签的大蛋白质。“当你把抗体放在LNPs上时，它们可能会变得不稳定，尺寸更大，这使得它很难挤过屏障，”Han说。

抗体的长度可以达到数百个氨基酸，而肽的长度只有几十个氨基酸。它们更小的尺寸意味着它们不仅更容易大量放置在LNPs上，而且制造成本更低。在LNP形成过程中，肽也比抗体更不可能聚集或引起意想不到的免疫反应。

使用多肽的选择始于Han与一只飞进她房间的蝙蝠的意外相遇，这可能使她感染狂犬病。在研究她接种的疫苗时，韩了解到狂犬病病毒通过血脑屏障的一种方式是通过狂犬病病毒糖蛋白。“然后我偶然发现了我们最有希望的靶向肽之一，”一种被称为RVG29的分子继续说道，它是该蛋白质的29个氨基酸片段。

为了确认肽的功能，研究人员首先需要验证它们粘附在LNPs上。“我们的LNPs是核酸、脂质和多肽的复杂混合物，”Han解释说。“我们必须优化量化方法，从所有其他信号中挑选出肽。”

一旦他们知道肽已经粘附在LNPs上，研究人员就必须确定肽功能化LNPs （pLNPs）是否真的达到了动物模型的预期目标。“这真的很难设置，”Han说，“因为在大脑中，你有很多不同类型的细胞和大量的脂肪，会干扰测量。”

在六个多月的时间里，Han研究了一种仔细分解脑组织的方案，几乎就像机械师拆卸发动机一样。

接下来，研究小组的目标是确定必须用pLNPs治疗多少神经元才能有效缓解症状或潜在地治愈神经系统疾病。回到同样的类比，我们是需要把这些东西送到每个有红色邮箱的家庭，还是只送到10%的家庭？10%的神经元够吗？Mitchell问。

回答这个问题将指导更有效的递送策略的发展，使基于mRNA的治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他脑部疾病的希望更接近现实。

Peptide-Functionalized Lipid Nanoparticles for Targeted Systemic mRNA Delivery to the Brain